ДАРИЛИЯ (DARILIA)

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

фармакодинамика. Контрацептивный эффект препарата Дарилия основывается на взаимодействии различных факторов, наиболее важными из которых являются торможение овуляции и изменение эндометрия.

Дарилия, таблетки, покрытые пленочной оболочкой — это комбинированный пероральный контрацептив (КПК), содержащий этинилэстрадиол и прогестоген дроспиренон. В терапевтической дозе дроспиренон обладает антиандрогенными и слабыми антиминералокортикоидными свойствами. Он лишен какой-либо эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активности. Это обеспечивает дроспиренону фармакологический профиль, крайне похожий на натуральный гормон прогестерон. Слабые антиминералокортикоидные свойства препарата вызывают слабый антиминералокортикоидный эффект.

Фармакокинетика

Дроспиренон (3 мг)

Всасывание. При пероральном приеме дроспиренон быстро и почти полностью абсорбируется. C_max активного вещества в плазме крови — 38 нг/мл — достигается через 1–2 ч после однократного приема. Биодоступность колеблется от 76 до 85%. Употребление пищи не влияет на биодоступность дроспиренона.

Распределение. После перорального приема плазменные концентрации дроспиренона снижались с конечным T_½ 31 ч. Дроспиренон связывается с сывороточным альбумином и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), или кортикостероидсвязывающим глобулином (КСГ). Только 3–5% общей плазменной концентрации активного вещества представляет собой свободный гормон. Индуцированное этинилэстрадиолом повышение ГСПГ не влияет на связывание дроспиренона белками плазмы крови. Средний предполагаемый объем распределения составляет 3,7±1,2 л/кг.

Метаболизм. После перорального приема дроспиренон экстенсивно метаболизируется. Большинство метаболитов в плазме крови представлены кислотными формами дроспиренона, образовавшимися при раскрытии лактонового кольца, и 4,5-дигидро-дроспиренон-3-сульфатом, который образуется путем восстановления и дальнейшего сульфатирования. Дроспиренон также подвергается окислительному метаболизму, который катализируется CYP 3A4. In vitro дроспиренон может слабо или умеренно подавлять ферменты цитохрома P450: CYP 1A1, CYP 2C9, CYP 2C19 и CYP 3A4.

Выведение. Скорость метаболического клиренса дроспиренона в плазме крови составляет 1,5±0,2 мл/мин/кг. Дроспиренон выделяется только в следовых количествах в неизмененном виде. Метаболиты дроспиренона экскретируются с калом и мочой в соотношении примерно 1,2:1,4; T_½ метаболитов составляет около 40 ч.

Равновесная концентрация. Во время одного цикла приема равновесная C_max дроспиренона в плазме крови (около 70 нг/мл) достигается через 8 дней. Плазменные концентрации дроспиренона повышались приблизительно в 3 раза как следствие отношения (или пропорции) конечного T_½ и интервала дозирования.

Отдельные категории пациенток

Недостаточность функции почек. Равновесный уровень дроспиренона в плазме крови женщин со слабой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) был сравним с таковым у женщин с нормальной функцией почек (>80 мл/мин). Уровень дроспиренона в плазме крови в среднем был на 37% выше у женщин со средней степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) по сравнению с таковым у женщин с нормальной функцией почек. Терапия дроспиреноном хорошо переносилась пациентками с почечной недостаточностью и легкой, и средней степени и не оказывала клинически значимого влияния на концентрацию калия в плазме крови.

Недостаточность функции печени. Известно, что у добровольцев с умеренными нарушениями функции печени клиренс одной дозы после перорального приема был снижен примерно на 50% по сравнению с таким показателем у добровольцев. Выявленное уменьшение клиренса дроспиренона у добровольцев с умеренными печеночными нарушениями не приводит к каким-либо значимым расхождениям концентрации калия в плазме крови. Даже при сахарном диабете и одновременном лечении спиронолактоном (два фактора, которые могут провоцировать предрасположенность к развитию гипергликемии) не отмечено повышения концентрации калия в плазме крови выше верхнего предела нормы. Можно сделать вывод, что дроспиренон хорошо переносится пациентами с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (класс В по Чайлд — Пью).

Этинилэстрадиол (0,02 мг)

Всасывание. Этинилэстрадиол после перорального приема быстро и полностью абсорбируется. Максимум плазменной концентрации после однократного приема одной дозы достигается через 1–2 ч и составляет около 33 пкг/мл. Aбсолютная биодоступность варьирует и составляет около 60%.

Одновременный прием пищи снижал биодоступность этинилэстрадиола примерно у 25% обследованных пациенток, а у остальных изменений не отмечено.

Распределение. Концентрация этинилэстрадиола в плазме крови уменьшалась двухфазно, в фазе конечного распределения T_½ составляет около 24 ч. Этинилэстрадиол хорошо, но неспецифически связывается с сывороточным альбумином (около 98,5%) и индуцирует повышение концентрации в плазме крови ГСПГ. Предполагаемый объем распределения — около 5 л/кг.

Метаболизм. Этинилэстрадиол подвергается значительному пресистемному метаболизму в тонком кишечнике и печени. Первоначально этинилэстрадиол метаболизируется путем ароматического гидроксилирования, при этом образуется широкий спектр гидроксилированных и метилированных метаболитов, присутствующих в виде свободных метаболитов и конъюгатов с глюкуронидами и сульфатами. Скорость клиренса метаболитов этинилэстрадиола составляет около 5 мл/мин/кг.

Исследования in vitro показали, что этинилэстрадиол является обратным ингибитором CYP 2C19, CYP 1A1 и CYP 1A2, а также на основе механизма действия — ингибитором CYP 3A4/5, CYP 2C8 и CYP 2J2.

Выведение. Этинилэстрадиол практически не выводится в неизмененном виде. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся с мочой и желчью в соотношении 4:6. T_½ для метаболитов составляет около 1 сут.

Равновесная концентрация. Состояние равновесной концентрации достигается в течение второй половины цикла, причем сывороточный уровень этинилэстрадиола аккумулируется с кратностью примерно 2–2,3.

Этнические группы. Известно, что клинически значимых отличий в фармакокинетике дроспиренона и этинилэстрадиола у женщин европеоидной и монголоидной рас не отмечено.

Доклинические данные по безопасности. У лабораторных животных эффекты дроспиренона и этинилэстрадиола были ограничены теми, которые ассоциировались с известным фармакологическим действием. В частности, исследования по выявлению репродуктивной токсичности у животных показали наличие видоспецифического эмбриотоксического и фетотоксического воздействия. При экспозиции дроспиренона и этинилэстрадиола, превышающей терапевтическую, отмечено влияние на половую дифференциацию у эмбрионов крыс, но не у обезьян.

ПОКАЗАНИЯ

пероральная контрацепция.

Перед назначением препарата Дарилия следует оценить наличие у женщины индивидуальных факторов риска, особенно риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ), а также сравнить риск ВТЭ при приеме препарата Дарилия с риском при приеме других КПК (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

ПРИМЕНЕНИЕ

в одной блистерной упаковке находится 28 таблеток (24+4): 24 таблетки белого или почти белого цвета (активные таблетки) и 4 таблетки зеленого цвета (таблетки плацебо — неактивные).

Как принимать препарат Дарилия (24+4). Таблетки необходимо принимать каждый день примерно в одно и то же время, при необходимости запивая небольшим количеством жидкости, в последовательности, указанной на блистерной упаковке. Необходимо принимать по 1 таблетке в сутки в течение 28 дней подряд. Прием таблеток из каждой следующей упаковки должен начинаться после приема последней таблетки из предыдущей упаковки. Менструальноподобное кровотечение обычно наступает на 2–3-й день после начала приема таблеток плацебо (таблетки зеленого цвета в последнем ряду) и не обязательно заканчивается до начала приема таблеток из новой упаковки.

Как начать прием препарата Дарилия (24+4)

Если гормональные контрацептивы в предыдущий период (прошлый месяц) не применялись. Прием таблеток следует начинать в первый день менструального цикла (то есть в первый день менструального кровотечения).

Переход с другого КПК (таблетки, вагинальное кольцо или трансдермальный пластырь). Женщина должна начать прием препарата Дарилия на следующий день после обычного перерыва или после приема последней неактивной таблетки предыдущего КПК. При переходе с вагинального кольца или трансдермального пластыря прием таблеток Дарилия желательно начинать в день удаления предыдущего средства, но не позже дня, когда должно состояться запланированное применение вагинального кольца или трансдермального пластыря.

Переход с метода, основанного на применении только прогестагена («мини-пили», инъекции, имплантаты), или внутриматочной системы с прогестагеном. Женщина может начать прием препарата Дарилия в любой день после прекращения приема «мини-пили» (в случае имплантата или внутриматочной системы — в день их удаления, в случае инъекции — вместо следующей инъекции). Однако во всех случаях рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема препарата.

После аборта в I триместр беременности. Применение препарата следует начать немедленно в тот же день после операции. В таком случае нет необходимости применять дополнительные средства контрацепции.

После родов или аборта во II триместр беременности. Если женщина кормит грудью — см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.

Женщинам необходимо рекомендовать начинать прием препарата Дарилия с 21–28-го дня после родов или аборта во II триместр беременности. Если женщина позже начинает прием таблеток, следует рекомендовать дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток. Однако если половой акт уже состоялся, то перед началом применения КПК необходимо исключить беременность или следует дождаться первой менструации.

Пропуск приема таблетки. На пропуск приема зеленой таблетки плацебо из 4-го ряда можно не обращать внимания. Однако ее нужно выбросить, чтобы избежать случайного удлинения плацебо-фазы. Указания, представленные ниже, касаются только пропуска активных таблеток белого цвета.

Если опоздание в приеме таблетки не превышает 12 ч, противозачаточное действие препарата не снижается. Пропущенную таблетку надо принять сразу, как только вспомнили об этом. Следующую таблетку из этой упаковки следует принимать в привычное время. Если опоздание с приемом забытой таблетки превышает 12 ч, контрацептивная защита может снизиться. В таком случае можно руководствоваться двумя основными правилами:

1. Перерыв в приеме таблеток никогда не может составлять более 4 дней.

2. Адекватное угнетение системы гипоталамус — гипофиз — яичники достигается при непрерывном приеме таблеток в течение 7 дней. В соответствии с этим в повседневной жизни следует руководствоваться такими рекомендациями.

Дни 1–7-й. Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если придется принять две таблетки одновременно. После этого она продолжает принимать таблетки в привычное время. Кроме того, в течение следующих 7 дней необходимо использовать барьерный метод контрацепции, например презерватив. Если в предыдущие 7 дней состоялся половой акт, следует учитывать возможность наступления беременности. Чем больше таблеток пропущено и чем ближе этот пропуск к фазе таблеток плацебо, тем выше риск беременности.

Дни 8–14-й. Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если придется принять две таблетки одновременно. После этого она продолжает принимать таблетки в привычное время. Если женщина правильно принимала таблетки в течение 7 дней перед пропуском, нет необходимости применять дополнительные противозачаточные средства. В противном случае или при пропуске более одной таблетки рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение 7 дней.

Дни 15–24-й. Вероятность снижения контрацептивного эффекта значительная из-за приближения фазы таблеток плацебо. Однако при соблюдении схемы приема таблеток можно избежать снижения контрацептивной защиты. Если придерживаться одного из следующих вариантов, то не возникнет необходимости применять дополнительные контрацептивные средства при условии правильного приема таблеток в течение 7 дней до пропуска. В противном случае рекомендуется придерживаться первого из указанных ниже вариантов и использовать дополнительные методы контрацепции в течение следующих 7 дней.

1. Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если придется принять две таблетки одновременно. После этого она продолжает прием таблеток в привычное время до того времени, пока активные таблетки не закончатся, но 4 таблетки плацебо принимать не следует, надо сразу начать прием таблеток из следующей блистерной упаковки. Маловероятно, что у женщины начнется менструальноподобное кровотечение до окончания приема таблеток из второй упаковки, хотя при приеме таблеток могут отмечать кровянистые выделения или прорывное кровотечение.

2. Женщине можно также посоветовать прекратить прием активных таблеток из текущей упаковки. Вместо активных таблеток следует принять таблетки плацебо из последнего ряда в течение 4 дней, включая дни пропуска таблеток, а затем начать прием таблеток из следующей блистерной упаковки.

Если женщина пропустила прием таблеток и у нее отсутствует менструальноподобное кровотечение во время первого обычного перерыва в приеме препарата, следует рассмотреть вероятность беременности.

Рекомендации в случае нарушений со стороны ЖКТ. При тяжелых нарушениях со стороны ЖКТ (рвота, диарея) возможно неполное всасывание препарата. В таком случае следует применять дополнительные средства контрацепции. Если в течение 3–4 ч после приема таблетки отмечена рвота, необходимо как можно быстрее принять новую таблетку (из другой упаковки), которая заменит предыдущую. Новую таблетку следует принять в течение 12 ч после привычного времени приема. Если прошло более 12 ч, необходимо соблюдать правила приема препарата, указанные в разделе «Пропуск приема таблетки». Если женщина не хочет изменять свою привычную схему приема препарата, ей необходимо принять дополнительную(-ые) таблетку(-и) из другой упаковки.

Как сместить время возникновения кровотечения «отмены». Чтобы задержать день начала менструации, следует пропустить прием таблеток плацебо и начать прием активных таблеток Дарилия из новой упаковки. При желании срок приема можно продолжить вплоть до окончания второй упаковки. При этом могут отмечать прорывное кровотечение или кровянистые выделения. Привычный прием препарата Дарилия восстанавливается после приема фазы таблеток плацебо.

Чтобы сместить наступление менструации на другой день недели, рекомендуется сократить фазу плацебо на желаемое количество дней. Следует отметить, что чем короче будет перерыв, тем выше вероятность отсутствия менструальноподобного кровотечения и выше риск возникновения прорывного кровотечения или кровянистых выделений в течение периода приема таблеток из следующей упаковки (как в случае задержки наступления менструации).

Подготовка к использованию полосы недельного календаря-стикера. Для того чтобы помочь пациентке следить за приемом таблеток, в упаковку вложен недельный календарь-стикер, на котором обозначены 7 дней недели.

Женщина должна выбрать самоклеющуюся полоску календаря, обозначения на которой начинаются со дня недели, когда она начинает принимать таблетки. Например, если она начинает принимать таблетки в среду, выбирает наклейку-полоску, которая начинается с обозначения «Среда».

Приложить символ «→» на полоске к тому же символу в блистерной упаковке и приклеить полоску на блистер на место, обведенное линией. Каждый день недели будет обозначен параллельно линии расположения таблеток в блистерной упаковке. Таким образом, можно видеть, в какой день недели женщина принимает таблетку. Необходимо принимать таблетки в последовательности, указанной на блистерной упаковке, пока не будут приняты все 28 таблеток.

В течение 4 дней, когда женщина принимает зеленые таблетки плацебо, должно начаться менструальноподобное кровотечение. Оно, как правило, начинается на 2-й или 3-й день после приема последней белой активной таблетки Дарилия.

После того как женщина приняла последнюю зеленую таблетку, необходимо начать прием таблеток из новой блистерной упаковки и применять следующую полоску 7-дневного календаря-стикера, несмотря на то, закончилось кровотечение отмены, или нет.

Это означает, что женщина начнет применение каждой полоски недельного календаря в тот же день недели и кровотечение отмены будет происходить в те же дни каждого месяца.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

КПК не следует применять при наличии одного из нижеприведенных состояний или заболеваний. В случае, если любое из этих состояний или заболеваний возникает впервые во время применения КПК, прием препарата следует немедленно прекратить:

повышенная чувствительность к действующим веществам или любому из вспомогательных веществ препарата;
повышенная чувствительность к арахису или сое;
наличие или риск возникновения ВТЭ:
имеющаяся ВТЭ (применение антикоагулянтов) или в анамнезе (например тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии);
наследственная или приобретенная предрасположенность к развитию ВТЭ, например резистентность к активированному протеину С (включая фактор V Лейдена), недостаточность антитромбина III, недостаточность протеина С, недостаточность протеина S;
обширное хирургическое вмешательство с длительной иммобилизацией (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ);
высокий риск развития ВТЭ в связи с наличием многочисленных факторов риска (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ);
наличие или риск возникновения артериальной тромбоэмболии:
имеющаяся артериальная тромбоэмболия, в том числе в анамнезе (например инфаркт миокарда), или продромальное состояние (например стенокардия);
цереброваскулярные заболевания, в том числе инсульт в анамнезе, или продромальное состояние (транзиторная ишемическая атака);
наследственная или приобретенная предрасположенность к развитию артериальной тромбоэмболии, например гипергомоцистеинемия и наличие антифосфолипидных антител (антикардиолипиновые антитела, волчаночный антикоагулянт);
мигрень с локальными неврологическими симптомами в анамнезе;

высокий риск артериальной тромбоэмболии в связи с наличием многочисленных факторов риска (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) или наличие одного из таких серьезных факторов риска:

сахарный диабет с сосудистыми осложнениями;
тяжелая АГ;
выраженная дислипопротеинемия;
тяжелые заболевания печени, в том числе в анамнезе, если показатели функции печени не вернулись к норме;
почечная недостаточность тяжелой степени или ОПН;
опухоли печени (доброкачественные или злокачественные), в том числе в анамнезе;
известные или предполагаемые злокачественные опухоли (например половых органов или молочных желез), которые являются зависимыми от половых гормонов;
вагинальное кровотечение невыясненной этиологии.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

наиболее серьезные побочные эффекты, связанные с применением КПК, описаны в разделе ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.

При одновременном применении дроспиренона и этинилэстрадиола сообщалось о следующих побочных реакциях:

Система органов	Частота возникновения побочных реакций
Часто (≥1/100, <1/10)	Нечасто (≥1/1000, <1/100)	Редко (≥1/10 000, <1/1000)	Неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным)
Инфекции и инвазии			Кандидоз
Со стороны кровеносной и лимфатической системы			Анемия, тромбоцитопения
Со стороны иммунной системы			Аллергические реакции	Гиперчувствительность
Со стороны эндокринной системы			Эндокринные заболевания
Обмен веществ			Повышенный аппетит, анорексия, гиперкалиемия, гипонатриемия
Со стороны психики	Эмоциональная лабильность	Депрессия, нервозность, сонливость	Аноргазмия, бессонница
Со стороны нервной системы	Головная боль	Головокружение, парестезия	Вертиго, тремор
Со стороны органа зрения			Конъюнктивит, синдром сухого глаза, заболевания глаз
Со стороны сердца			Тахикардия
Со стороны сосудистой системы		Mигрень, варикозная болезнь, АГ	ВТЭ, артериальная тромбоэмболия, флебит, заболевания сосудов, обморок, носовое кровотечение
Со стороны пищеварительной системы	Тошнота	Боль в животе, рвота, диспепсия, метеоризм, гастрит, диарея	Вздутие живота, желудочно-кишечные нарушения, ощущение переполненности живота, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, кандидоз ротовой полости, сухость полости рта
Со стороны печени и желчевыводящих путей			Боль в области желчного пузыря, холецистит
Со стороны кожи и подкожной клетчатки		Акне, зуд, высыпания	Хлоазма, экзема, алопеция, угревой дерматит, сухость кожи, узловатая эритема, гипертрихоз, нарушения со стороны кожи, кожные стрии, контактный дерматит, фотодерматит, «узлы» на коже	Мультиформная эритема
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани		Боль в спине, боль в конечностях, мышечные судороги
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Боль в молочных железах, метроррагия*, аменорея	Вагинальный кандидоз, тазовая боль, увеличение молочных желез, фиброкистозная мастопатия, маточное/вагинальное кровотечение*, выделения из гениталий, приливы крови, вагинит, менструальные нарушения, дисменорея, гипоменорея, меноррагия, сухость вагины, положительный мазок Папаниколау	Болезненный половой акт, вульвовагинит, посткоитальное кровотечение, кровотечение отмены, киста молочной железы, гиперплазия молочной железы, неоплазия молочной железы, полипы шейки матки, атрофия эндометрия, киста яичника, увеличение матки
Общие расстройства		Астения, повышенное потоотделение, отек (генерализованный, периферический и отек лица)	Дискомфорт
Исследования		Увеличение массы тела	Уменьшение массы тела

*Нерегулярность менструаций обычно исчезает при продолжении применения препарата.

Описание отдельных нежелательных реакций. Высокий риск развития артериальных и венозных тромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инфаркт миокарда, инсульт, транзиторную ишемическую атаку, венозный тромбоз и тромбоэмболию легочной артерии, был отмечен у женщин, принимавших КПК. Более подробная информация указана в разделе ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.

Следующие серьезные побочные реакции были зарегистрированы у женщин, принимающих противозачаточные средства (описаны в разделе ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ):

венозные и артериальные тромбоэмболические расстройства;
АГ;
опухоли печени;
появление или ухудшение состояний, связь которых с приемом пероральных контрацептивов не доказана: болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, эпилепсия, мигрень, эндометриоз, миома матки, порфирия, системная красная волчанка, герпес беременных, хорея Сиденгама, гемолитико-уремический синдром, холестатическая желтуха;
хлоазмы;
острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать отмены пероральных контрацептивов до нормализации лабораторных маркеров функции печени;
у женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут вызвать или усилить симптомы ангионевротического отека.

Частота диагностики рака молочной железы среди применяющих пероральные контрацептивы женщин повышена незначительно. Поскольку рак молочной железы у женщин в возрасте до 40 лет отмечают редко, повышение является небольшим по сравнению с общим риском развития рака молочной железы. Причинно-следственная связь с приемом пероральных контрацептивов не доказана. Подробную информацию см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.

Взаимодействия. Прорывные кровотечения и/или уменьшение выраженности контрацептивного действия может возникнуть вследствие взаимодействия других лекарственных средств (индукторов ферментов) с пероральными контрацептивами (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях в период постмаркетингового наблюдения очень важны. Это дает возможность осуществлять контроль за соотношением польза/риск для лекарственных средств. Медицинские работники должны сообщать о подозреваемых побочных реакциях.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

при наличии любого из указанных ниже состояний/факторов риска следует тщательно взвешивать потенциальный риск и ожидаемую пользу от применения КПК в каждом отдельном случае и обсудить его с женщиной до того, как она решит начать применение препарата Дарилия. При обострении, усилении или первом возникновении любого из указанных ниже состояний или факторов риска женщине рекомендуется обратиться к врачу, который может принять решение о необходимости прекращения применения препарата.

В случае подозреваемой или подтвержденной ВТЭ или артериальной тромбоэмболии следует прекратить применение КПК. Если начата антикоагулянтная терапия, следует обеспечить альтернативную адекватную контрацепцию ввиду тератогенного влияния антикоагулянтов (кумарины).

Нарушения со стороны системы кровообращения. Риск ВТЭ. Применение любых КПК повышает риск развития ВТЭ у женщин по сравнению с теми, которые их не применяют. Применение препаратов, содержащих левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон, ассоциируются с более низким риском возникновения ВТЭ. Применение других препаратов, таких как Дарилия, может приводить к повышению риска вдвое. Решение о применении препаратов, кроме имеющих низкий риск развития ВТЭ, следует принимать только после обсуждения с женщиной. Необходимо убедиться, что она осознает риск развития ВТЭ, ассоциированный с применением препарата Дарилия, степень влияния имеющихся у нее факторов риска и тот факт, что риск ВТЭ является самым высоким в течение первого года применения. По некоторым данным риск, ВТЭ может возрастать при восстановлении применения КПК после перерыва в 4 нед или дольше.

Среди женщин, которые не применяют КПК и не беременных, частота возникновения ВТЭ составляет примерно 2 случая на 10 000 женщин в год. Однако у любой отдельно взятой женщины уровень риска может быть значительно выше в зависимости от имеющихся у нее основных факторов риска (см. ниже).

Согласно оценкам частота развития ВТЭ среди женщин, применяющих КПК, содержащие дроспиренон, в течение одного года, составляет 9–12 случаев на 10 000 женщин в год, что сопоставимо с 6 случаями у женщин, применяющих КПК, содержащих левоноргестрел.

В обоих случаях зарегистрированное количество случаев ВТЭ меньше, чем ожидаемое количество случаев ВТЭ в период беременности или послеродовой период.

Венозная тромбоэмболия приводит к летальному исходу в 1–2% случаев.

Очень редко сообщалось о случаях тромбоза других кровеносных сосудов, например артерий и вен печени, почек, мезентериальных сосудов, почечных или ретинальных вен и артерий, у женщин, которые применяют КПК.

Факторы риска развития ВТЭ. На фоне применения КПК риск развития венозных тромбоэмболических осложнений может значительно повышаться у женщин с дополнительными факторами риска, особенно при наличии множественных факторов риска (табл. 1).

Препарат Дарилия противопоказан женщинам со множественными факторами риска, в связи с чем пациентку можно отнести к группе высокого риска развития венозного тромбоза (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Если женщина имеет более одного фактора риска, повышение риска может быть больше, чем сумма рисков, ассоциированных с каждым отдельным фактором, поэтому следует принимать во внимание общий риск развития ВТЭ. КПК не следует назначать, если соотношение польза/риск отрицательное (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Таблица 1. Факторы развития ВТЭ

Фактор риска	Примечание
Ожирение (индекс массы тела >30 кг/м²	Риск значительно повышается при увеличении индекса массы тела пациентки. Особенно требует внимания наличие других факторов риска
Длительная иммобилизация, большое оперативное вмешательство, любая операция на нижних конечностях или в области малого таза, нейрохирургические вмешательства или обширная травма. Примечание: временная иммобилизация, включая воздушный перелет больше 4 ч, также может быть фактором риска ВТЭ, особенно для женщин с наличием других факторов риска развития ВТЭ	Рекомендуется прекратить применение препарата (в случае планового оперативного вмешательства, по крайней мере за 4 нед до него) и не начинать применение ранее чем через 2 нед после полного восстановления двигательной активности. Чтобы избежать нежелательной беременности, следует применять другие методы контрацепции. Антитромбическое лечение может быть целесообразным, если применение препарата Дарилия не было прекращено заранее
Семейный анамнез (ВТЭ у родного брата/сестры или родителей, особенно в относительно раннем возрасте, например до 50 лет)	При наличии наследственной предрасположенности перед применением любых КПК женщинам рекомендуется посоветоваться со специалистом
Другие медицинские состояния, связанные с ВТЭ	Рак, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хроническая воспалительная болезнь кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидно-клеточная анемия
Возраст	Особенно старше 35 лет

Единого мнения относительно возможной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в возникновении или прогрессировании венозного тромбоза нет.

Следует также учитывать, что риск тромбоэмболических осложнений повышается в период беременности и в первые 6 нед после родов (см. Применение в период беременности и кормления грудью).

Симптомы ВТЭ (тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии). В случае возникновения соответствующих симптомов женщине следует срочно обратиться за медицинской помощью, а также информировать врача, что она принимает КПК.

Симптомы тромбоза глубоких вен могут включать:

односторонний отек ноги и/или стопы или отек вдоль вены на ноге;
боль или мучительная чувствительность в ноге, которая может ощущаться только при стоянии или ходьбе;
повышенное ощущение тепла в пораженной ноге; покраснение или изменение цвета кожи на ноге.

Симптомы эмболии легочной артерии могут включать:

внезапный приступ одышки по неизвестной причине или учащенное дыхание;
внезапный кашель, который может сопровождаться кровохарканьем;
внезапная боль в грудной клетке;
предобморочное состояние или головокружение;
быстрое или нерегулярное сердцебиение.

Некоторые из этих симптомов (например одышка, кашель) являются неспецифическими и могут быть неправильно оценены как более распространенные или менее тяжелые симптомы (например инфекции дыхательных путей).

Другие признаки окклюзии сосудов могут включать внезапную боль, отек, острый живот и незначительный цианоз конечностей.

Если окклюзия происходит в сосудах глаза, симптомы могут варьировать от безболезненной нечеткости зрения до потери зрения. Иногда потеря зрения развивается почти мгновенно.

Риск возникновения артериальной тромбоэмболии. Эпидемиологические исследования показали, что КПК повышают риск развития артериальной тромбоэмболии (инфаркт миокарда) или нарушения мозгового кровообращения (например транзиторная ишемическая атака, инсульт). Артериальные тромбоэмболические осложнения могут приводить к летальному исходу.

Факторы риска развития артериальной тромбоэмболии. Риск развития артериальных тромбоэмболических осложнений или острого нарушения кровообращения головного мозга (инсульта) при применении КПК повышается у женщин с факторами риска, описанными в табл. 2. Препарат Дарилия противопоказан, если у женщины отмечают один серьезный или множественные факторы риска развития артериальной тромбоэмболии, на основе которых их можно отнести к группе высокого риска развития артериального тромбоза (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Если у женщины выявлено более одного фактора риска, повышение риска может быть большим, чем сумма рисков, ассоциированных с каждым отдельным фактором, поэтому следует принимать во внимание общий риск развития артериальной тромбоэмболии. КПК не следует назначать, если соотношение польза/риск отрицательное (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Таблица 2. Факторы развития артериальной тромбоэмболии

Фактор риска	Примечание
Возраст	Особенно старше 35 лет
Курение	Женщинам следует настойчиво рекомендовать отказаться от курения, если они хотят применять КПК Женщинам в возрасте старше 35 лет, которые продолжают курить, следует настойчиво рекомендовать другой метод контрацепции
АГ
Ожирение (индекс массы тела более 30 кг/м²)	Риск значительно повышается при увеличении индекса массы тела.Особенно требует внимания наличие других факторов риска
Семейный анамнез (артериальная тромбоэмболия у родного брата/сестры или родителей, особенно в относительно раннем возрасте, например до 50 лет)	При наличии наследственной предрасположенности перед применением любых КПК женщинам рекомендуется посоветоваться со специалистом
Мигрень	Повышение частоты или тяжести мигрени при применении КПК (что может быть продромальным или цереброваскулярным явлением) может требовать немедленного прекращения применения препарата
Другие медицинские состояния, связанные с побочными эффектами со стороны сосудов	Сахарный диабет, гипергомоцистеинемия, недостатки клапанов сердца и фибрилляция предсердий, дислипопротеинемия и системная красная волчанка

Симптомы артериальной тромбоэмболии. В случае возникновения соответствующих симптомов женщине следует срочно обратиться за медицинской помощью, а также информировать врача о том, что она принимает КПК.

Симптомы острого нарушения кровообращения головного мозга (инсульта) могут включать:

внезапное онемение лица, руки или ноги, особенно с одной стороны тела;
внезапные проблемы при ходьбе, головокружение, потеря равновесия или координации;
внезапная спутанность сознания, проблемы с речью или восприятием;
внезапные проблемы со зрением одного или обоих глаз;
неожиданно выраженная или длительная головная боль без определенной причины;
потеря сознания или обморок, с судорогами или без таковых.

Временный характер симптомов может свидетельствовать о транзиторной ишемической атаке.

Симптомы инфаркта миокарда могут включать:

боль, дискомфорт, давление, тяжесть, ощущение сдавливания или распирания в груди, руке или ниже грудины;
дискомфортное ощущение с иррадиацией в спину, челюсть, горло, руки, живот;
ощущение переполненности желудка, нарушения пищеварения или удушье;
усиленное потоотделение, тошнота, рвота и головокружение;
выраженная слабость, беспокойство или одышка;
учащенное или нерегулярное сердцебиение.

Опухоли. Есть данные, указывающие на дополнительное повышение риска развития рака шейки матки при длительном (более 5 лет) применении КПК, однако окончательно не выяснено, насколько результаты исследований учитывают половое поведение и сопутствующие факторы риска, например инфицирование вирусом папилломы человека.

Метаанализ данных 54 эпидемиологических исследований свидетельствует о незначительном повышении относительного риска (ОР=1,24) развития рака молочной железы у женщин, применяющих КПК. Этот повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после окончания приема КПК.

Поскольку рак молочной железы у женщин в возрасте до 40 лет отмечается редко, увеличение количества случаев диагностики рака молочной железы у женщин, применяющих или недавно применявших КПК, является незначительным по сравнению с общим риском рака молочной железы, а известные результаты исследований не подтверждают наличия причинно-следственной связи. Повышение риска может быть обусловлено как более ранней диагностикой рака молочной железы у женщин, применяющих КПК, так и биологическим действием КПК или сочетанием обоих факторов. Отмечена тенденция, что рак молочной железы, выявленный у женщин, когда-либо принимавших КПК, клинически менее выражен, чем у тех, кто никогда не принимал КПК.

В редких случаях у женщин, применяющих КПК, отмечали доброкачественные, а еще реже — злокачественные опухоли печени. В отдельных случаях эти опухоли приводили к опасному для жизни внутрибрюшному кровотечению. В случае возникновения выраженной боли в эпигастральной области, увеличении печени или признаков внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учитывать возможность наличия опухоли печени у женщин, принимающих КПК.

Прием КПК в высоких дозах (50 мкг этинилэстрадиола) снижает риск развития рака эндометрия и яичника. Касается ли это КПК, окончательно не установлено.

Другие состояния. Прогестероновый компонент препарата является антагонистом альдостерона с калийсберегающими свойствами. В большинстве случаев не отмечается увеличения содержания калия в плазме крови. Однако в клиническом исследовании у некоторых пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек и в случае сопутствующего применения калийсберегающих лекарственных средств при приеме дроспиренона отмечено небольшое увеличение содержания калия в плазме крови. Таким образом, рекомендуется контролировать содержание калия в плазме крови во время первого цикла приема препарата у пациентов с почечной недостаточностью и у лиц со значениями содержания калия до лечения на уровне верхней границы нормы, а также в случае одновременного назначения лекарственных средств, задерживающих калий в организме (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Женщинам с гипертриглицеридемией или тем, кто имеет это нарушение в семейном анамнезе, следует учитывать возможный повышенный риск развития панкреатита при применении КПК.

Хотя незначительное повышение АД было описано у многих женщин, принимающих КПК, клинически значимое повышение АД является единичным явлением. Лишь в редких случаях необходимо немедленное прекращение приема КПК. Если во время применения КПК в случае существующей ранее АГ значения АД постоянно повышены или значительное повышение АД адекватно не реагирует на гипотензивную терапию, прием КПК следует прекратить. В случае необходимости применение КПК может быть продлено, если с помощью гипотензивной терапии достигнуты нормальные значения АД.

Сообщалось о возникновении или обострении указанных ниже заболеваний в период беременности и при применении КПК, но их взаимосвязь с применением КПК не является окончательно установленной: желтуха и/или зуд, связанный с холестазом; образование камней в желчном пузыре; порфирия; системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденгама; герпес беременных; потеря слуха, связанная с отосклерозом.

У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут вызвать или усилить симптомы ангионевротического отека.

При острых или хронических нарушениях функции печени может возникнуть необходимость в прекращении применения КПК, пока показатели функции печени не вернутся к норме. При рецидиве холестатической желтухи, которая впервые возникла в период беременности или предыдущего приема половых гормонов, применение КПК следует прекратить.

Хотя КПК могут влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, нет данных относительно необходимости изменять терапевтический режим для женщин с сахарным диабетом, принимающих низкодозированные КПК (содержащие ≤0,05 мг этинилэстрадиола). Однако женщины с сахарным диабетом должны быть под постоянным наблюдением в течение всего периода применения КПК.

Известны случаи возникновения болезни Крона и язвенного колита на фоне применения КПК, но эта связь не доказана. Также сообщалось об ухудшении состояния при эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенном колите на фоне применения КПК.

Иногда может возникать хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщины, склонные к возникновению хлоазмы, должны избегать длительного воздействия прямых солнечных лучей или ультрафиолетового облучения во время приема КПК.

Вспомогательные вещества. 1 активная таблетка содержит 48,53 мг лактозы моногидрата, 1 таблетка плацебо содержит 37,26 мг лактозы безводной. Пациенткам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы, которые находятся на безлактозной диете, не следует применять этот препарат.

Препарат Дарилия содержит соевый лецитин (0,07 мг в 1 таблетке), поэтому пациенткам с гиперчувствительностью к арахису или сое не следует принимать этот препарат.

Таблетки плацебо содержат краситель «желтый запад» (Е110), который может вызвать аллергические реакции.

Медицинское обследование/консультации. Перед началом применения или в случае повторного назначения препарата Дарилия необходимо тщательно изучить анамнез пациентки, включая семейный, провести медицинское обследование и исключить беременность. Следует измерить АД, провести объективное исследование, учитывая противопоказания (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ) и особенности применения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Важно обратить внимание женщин на риск возникновения венозного и артериального тромбоза, включая риск при применении препарата Дарилия по сравнению с таковым при применении других КПК, относительно симптомов ВТЭ и артериальной тромбоэмболии, известных факторов риска и действий, которые необходимо осуществить при подозрении на тромбоз.

Пациенткам рекомендуется внимательно прочитать инструкцию по применению лекарственного средства и придерживаться рекомендаций, содержащихся в ней.

Частота и характер медицинских осмотров должны основываться на существующих нормах медицинской практики с учетом индивидуальных особенностей каждой женщины.

Следует предупредить пациентку, что гормональные контрацептивы не защищают от заражения ВИЧ-инфекцией (СПИДом) и других заболеваний, передающихся половым путем.

Снижение эффективности. Эффективность КПК может снижаться в случае пропуска приема активных таблеток, расстройств со стороны ЖКТ в период приема активных таблеток (см. ПРИМЕНЕНИЕ) или при одновременном применении других лекарственных средств (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Ухудшение контроля цикла. При применении КПК возможны межменструальные кровотечения (небольшие кровянистые выделения или прорывные кровотечения), особенно в первые месяцы применения препарата. Учитывая это, обследование при появлении любых нерегулярных кровотечений следует проводить только после периода адаптации организма к препарату, что составляет примерно три цикла.

Если нерегулярные кровотечения продолжаются или случаются после нескольких нормальных циклов, необходимо рассмотреть вопрос о негормональных причинах и провести соответствующие диагностические мероприятия (включая кюретаж) для исключения злокачественных новообразований или беременности.

У некоторых женщин может не наступить кровотечение во время перерыва в приеме КПК. Если КПК принимали согласно указаниям, описанным в разделе ПРИМЕНЕНИЕ, то беременность маловероятна. Однако если применение контрацептива осуществлялось нерегулярно или если кровотечение отсутствует в течение 2 циклов, то перед продолжением приема КПК необходимо исключить беременность.

Применение в период беременности и кормления грудью. Беременность. Препарат Дарилия противопоказан в период беременности.

В случае наступления беременности во время применения препарата Дарилия прием этого лекарственного средства следует немедленно прекратить. Известные результаты исследований других КПК не указывают на повышение риска появления врожденных пороков у детей, рожденных женщинами, которые принимали пероральные контрацептивы до беременности, как и на существование тератогенного действия при непреднамеренном приеме пероральных контрацептивов на ранних сроках беременности. Известные данные по применению препарата Дарилия в период беременности не позволяют сделать вывод о негативном влиянии на беременность, здоровье плода или новорожденного. До сих пор надежных эпидемиологических данных нет.

Исследования на животных показали наличие побочных эффектов в период беременности и кормления грудью (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). На основе этих исследований на животных нельзя исключать нежелательные эффекты вследствие гормонального действия действующих веществ. Однако общий опыт применения КПК во время беременности не свидетельствует о существующем нежелательном воздействии на человека.

При восстановлении применения препарата Дарилия следует учитывать повышение риска развития ВТЭ в послеродовой период (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Период кормления грудью. КПК могут уменьшать количество грудного молока и изменять его состав. В небольшом количестве действующие вещества, входящие в состав препарата, и их метаболиты могут проникать в грудное молоко и могут влиять на ребенка. Женщинам не следует применять препарат Дарилия до полного прекращения кормления грудью.

Дети. Препарат Дарилия не предназначен для применения у детей.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Влияние на способность управлять автомобилем или работать с механизмами не изучали. Среди женщин, принимающих КПК, не отмечено влияния КПК на способность управлять транспортными средствами или работать со сложными механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

примечание. Для установления потенциальной возможности взаимодействия с лекарственными средствами, которые применяют одновременно с КПК, рекомендуется ознакомиться с инструкциями по применению этих препаратов.

Влияние других лекарственных средств на препарат Дарилия. Взаимодействия возможны с лекарственными средствами, которые индуцируют микросомальные ферменты. Это приводит к увеличению клиренса половых гормонов, что, в свою очередь, меняет характер менструального кровотечения и/или вызывает снижение эффективности контрацептива.

Терапия. Индукция ферментов может быть выявлена через несколько дней лечения. Максимальная индукция ферментов в целом наблюдается через несколько недель. После отмены лечения индукция ферментов может длиться около 4 нед.

Краткосрочное лечение. Женщины, которые принимают лекарственные средства, индуцирующие ферменты, должны временно использовать барьерный или другой метод контрацепции дополнительно к КПК. Барьерный метод следует применять в течение всего срока лечения соответствующим препаратом и еще в течение 28 дней после прекращения его применения.

Если терапия препаратом-индуктором начинается в период применения последних таблеток КПК из текущей упаковки, то прием таблеток из следующей упаковки КПК следует начать сразу после окончания активных таблеток в предыдущей упаковке, пропустив прием таблеток плацебо.

Долгосрочное лечение. Женщинам при долгосрочной терапии действующими веществами, которые индуцируют ферменты печени, рекомендуется барьерный или другой соответствующий негормональный метод контрацепции.

Нижеприведенные взаимодействия были зафиксированы согласно опубликованным данным.

Действующие вещества, увеличивающие клиренс КПК (снижение эффективности КПК через индукцию ферментов), например барбитураты, бозентан, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицин; препараты, применяемые при ВИЧ-инфекции: ритонавир, невирапин и эфавиренз; также, возможно, фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат и растительные лекарственные средства, содержащие экстракт зверобоя (Hypericum perfiratum).

Действующие вещества с непостоянным воздействием на клиренс КПК. При одновременном применении с КПК большое количество комбинаций ингибиторов протеазы ВИЧ и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, включая комбинации с ингибиторами вируса гепатита С (ВГС), могут повышать или снижать концентрацию эстрогена или прогестинов в плазме крови. Совокупное влияние таких изменений может быть клинически значимым в некоторых случаях.

Поэтому следует ознакомиться с информацией по медицинскому применению лекарственного средства для лечения ВИЧ/ВГС, которое принимается одновременно. При наличии каких-либо сомнений женщинам дополнительно следует использовать барьерный метод контрацепции при терапии ингибиторами протеазы или ингибиторами ненуклеозидной обратной транскриптазы.

Субстанции, приводящие к снижению клиренса КПК (ингибиторы ферментов). Клиническая значимость возможных взаимодействий все еще остается невыясненной.

Одновременное применение с сильными ингибиторами CYP 3A4 может повысить плазменные концентрации эстрогена или прогестина, или обоих действующих веществ.

В исследовании применение многократных доз дроспиренона (3 мг/сут)/этинилэстрадиола (0,02 мг) сочетанно с мощным ингибитором CYP 3A4 кетоконазолом в течение 10 дней приводило к повышению AUC (0–24 ч) дроспиренона и этинилэстрадиола в 2,7 и 1,4 раза соответственно.

При сочетанном применении эторикоксиба в дозе 60 и 120 мг/сут вместе с комбинированными гормональными контрацептивами, содержащими 0,035 мг этинилэстрадиола, наблюдалось повышение концентрации этинилэстрадиола в плазме крови в 1,4 и 1,6 раза соответственно.

Влияние препарата Дарилия на другие лекарственные средства. Пероральные контрацептивы могут влиять на метаболизм других препаратов. Учитывая это, КПК могут изменять концентрацию действующих веществ в плазме крови и тканях — как повышать (например циклоспорин), так и снижать (например ламотригин).

На основании исследований in vivo у женщин-добровольцев, принимавших омепразол, симвастатин и мидазолам в качестве субстратов-маркеров, влияние дроспиренона в дозе 3 мг на метаболизм других лекарственных средств, опосредованных цитохромом Р450, маловероятно.

Этинилэстрадиол подавляет клиренс субстратов фермента CYP 1A2, что приводит к слабому (например теофиллин) или умеренному (например тизанидин) повышению их концентрации в плазме крови.

Другие формы взаимодействия. У пациентов без почечной недостаточности одновременное применение дроспиренона и ингибиторов АПФ или НПВП не оказывает существенного влияния на уровень калия в плазме крови. Однако одновременное применение препарата Дарилия и антагонистов альдостерона или калийсберегающих диуретиков не изучали. В этом случае необходимо исследование уровня калия в плазме крови в течение первого цикла приема препарата (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Лабораторные исследования. Применение контрацептивов может влиять на результаты отдельных лабораторных тестов, включая биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, а также уровни транспортных белков плазмы крови, таких как кортикостероидсвязывающего глобулина и фракции липидов/липопротеинов, показатели углеводного обмена и фибринолиза. Изменения обычно происходят в пределах лабораторных норм.

Обладая небольшой антиминералокортикоидной активностью, дроспиренон повышает активность ренина и альдостерона в плазме крови.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

до настоящего времени нет никаких данных о передозировке препарата Дарилия. На основании общих данных о применении КПК выделяют такие симптомы, которые могут отмечать при передозировке: тошнота, рвота, а у молодых женщин — незначительное кровотечение из влагалища. Никаких антидотов не существует, лечение симптоматическое.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света.

Внимание: Эта статья опубликована исключительно в ознакомительных целях. Информация не является медицинской рекомендацией и не побуждает к каким-либо действиям. Перед применением любых препаратов или методов лечения обязательно проконсультируйтесь с врачом.

Отказ от ответственности: Все материалы на этом сайте защищены авторскими правами. Перепечатка и использование информации разрешены только с указанием источника. Вся информация носит информационный характер и не является заменой консультации с профессионалами в области медицины. Использование материалов допускается только с соблюдением возрастных ограничений, если таковые предусмотрены.

Facebook

Читать еще: