ДАКСАС - инструкция, состав, применение, дозировка, показания, противопоказания, отзывы

Дозировка:

Даксас таблетки, п/плен. обол., по 500 мкг №30 (10х3)

Состав:

діюча речовина: roflumilast; 1 таблетка містить 500 мкг рофлуміласту;допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; крохмаль кукурудзяний; повідон (К 90); магнію стеарат;плівкова оболонка: гіпромелоза 2910; макрогол 4000; титану діоксид (Е 171); заліза оксид жовтий (Е 172).

Лекарственная форма:

таблетки

Производитель:

Такеда Гмбх, Германия

Фармакотерапевтическая группа:

Засоби, що застосовують при обструктивних захворюваннях дихальних шляхів. Інші засоби для системного

Фармакологические свойства:

Фармакодинаміка. Механізм дії. Рофлуміласт – інгібітор фосфодіестерази 4 типу (ФДЕ4), дія якого спрямована на лікування системних і легеневих запальних процесів, пов’язаних із хронічними обструктивними захворюваннями легень (ХОЗЛ). Механізм дії препарату полягає в інгібуванні ФДЕ4 та дії на основний циклічний аденозинмонофосфат (цАМФ) – метаболізуючий фермент, що знаходиться в клітинах зони запалення і структурних клітинах, які є важливими у патогенезі ХОЗЛ. Дія рофлуміласту спрямована на ФДЕ4A, 4B і 4D, тип рецепторів з аналогічним потенціалом у наномолярному діапазоні. Афінність до типу ФДЕ4С у 5-10 разів нижча. Даний механізм дії і селективність також стосуються N-оксиду рофлуміласту, котрий є основним активним метаболітом рофлуміласту. Інгібування ФДЕ4 призводить до збільшення внутрішньоклітинного рівня основного цАМФ і послаблення зв’язаної з ХОЗЛ дисфункції лейкоцитів, клітин дихальних шляхів і гладком’язових клітин судин легень, ендотеліальних і епітеліальних клітин дихальних шляхів, а також фібробластів в експериментальних зразках. На основі стимуляції in vitro людських нейтрофілів, моноцитів, макрофагів або лімфоцитів рофлуміласт та N-оксид рофлуміласту послаблюють вивільнення медіаторів запалення, таких як лейкотрієн В4, активні форми кисню, фактор некрозу пухлин α, інтерферон γ і гранзим В.У пацієнтів з ХОЗЛ рофлуміласт знижував рівень нейтрофілів у мокротинні і, більше того, знижував надходження нейтрофілів і еозинофілів у дихальні шляхи у здорових добровольців. Фармакокінетика. Рофлуміласт активно метаболізується в організмі людини з утворенням основного активного метаболіту – N-оксиду рофлуміласту. Оскільки і рофлуміласт, і N-оксид рофлуміласту беруть участь в інгібуванні ФДЕ4 in vivo, фармакокінетичні властивості базуються на загальному інгібуванні активності ФДЕ4 (тобто загальна експозиція рофлуміласту і N-оксиду рофлуміласту).Абсорбція. Абсолютна біодоступність рофлуміласту після перорального прийому дози 500 мкг становить близько 80 %. Максимальної плазмової концентрації (Сmax) рофлуміласт досягає через 1 годину (0,5-2 години) після його застосування натще, N-оксид рофлуміласту – через 8 годин (4-13 годин). Прийом їжі не впливає на загальну інгібуючу активність ФДЕ4, але затримує час досягнення максимальної концентрації (tmax) рофлуміласту на 1 годину і знижує Сmax приблизно на 40 %. Однак прийом їжі не впливає на tmax і Сmax N-оксиду рофлуміласту.Розподіл. Зв’язування з білками плазми крові рофлуміласту і N-оксиду рофлуміласту становить приблизно 99 % і 97 % відповідно. Об’єм розподілу одноразової дози препарату – 500 мкг рофлуміласту – становить близько 2,9 л/кг маси тіла.Метаболізм. Рофлуміласт активно метаболізується у реакціях фази І (цитохром Р450) і фази ІІ (зв’язування). Метаболіт N-оксид рофлуміласту є основним метаболітом у плазмі крові людини. Площа під кривою концентрація-час (AUC) метаболіту N-оксиду рофлуміласту в середньому у 10 разів більша, ніж AUC рофлуміласту. Таким чином, N-оксид рофлуміласту є основним фактором інгібування активності ФДЕ4 in vivo. Згідно з дослідженнями in vitro і дослідженнями клінічної взаємодії можна вважати, що метаболізм N-оксиду рофлуміласту здійснюється за рахунок CYP1A2 і ЗА4. На основі подальших результатів in vitro з використанням печінкових мікросом людини показано, що терапевтичні концентрації в плазмі крові рофлуміласту і N-оксиду рофлуміласту не інгібують CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, ЗА4/5, 4А9/11, тому вірогідність відповідної взаємодії із препаратами, що метаболізуються ферментами системи цитохромів Р450, низька. Також дослідження in vitro показали, що рофлуміласт не призводить до індукції CYP1A2, 2А6, 2С9, 2С19, ЗА4/5 та спричиняє слабку індукцію CYP2В6. Виведення. Плазмовий кліренс після короткочасної внутрішньовенної інфузії рофлуміласту становить 9,6 л/год. При пероральному прийомі період напіввиведення рофлуміласту і N-оксиду рофлуміласту становить приблизно 17 і 30 годин відповідно. Стабільна концентрація для рофлуміласту досягається через 4 дні, для N-оксиду рофлуміласту – через 6 днів після прийому одноразової дози на добу. Після внутрішньовенного або перорального застосування рофлуміласту з радіоактивною міткою близько 20 % радіоактивності визначалось у калі і 70 % – у сечі у вигляді неактивних метаболітів. Лінійність/нелінійність. Фармакокінетика рофлуміласту і N-оксиду рофлуміласту є лінійною у дозуванні в діапазоні від 250 мкг до 1000 мкг. Особливі групи пацієнтів. Загальна інгібуюча активність ФДЕ4 зростає серед пацієнтів літнього віку, жінок і осіб, що не належать до європеоїдної раси. У осіб, які курять, загальна інгібуюча активність ФДЕ4 трохи знижується. Але ці зміни не є клінічно значущими. Ці категорії пацієнтів не потребують коригування дози. До окремої категорії пацієнтів можна віднести жінок негроїдної раси, які не курять, у яких застосування препарату може призвести до підвищення ризику побічних явищ та стійкої непереносимості. В даному випадку необхідно переглянути лікування препаратом Даксас® (див. розділ Особливості застосування).Під час дослідження RO-2455-RD було встановлено, що загальна інгібуюча активність ФДЕ4, що визначається за показником вільних фракцій речовини ex vivo, була на 15 % вище у пацієнтів віком ≥ 75 років та на 11 % вище у пацієнтів із вихідною масою тіла < 60 кг порівняно із загальною кількістю пацієнтів (див. розділ Особливості застосування).Ниркова недостатність. Загальна інгібуюча активність ФДЕ4 знижується на 9 % у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну становить 10-30 мл/хв). Дозування не потребує коригування.Печінкова недостатність. Фармакокінетика препарату Даксас®, 250 мкг один раз на добу, була досліджена у пацієнтів із печінковою недостатністю легкого та середнього ступеня (за класифікацією Чайлд-П’ю, ступінь А і В). Загальна інгібуюча активність ФДЕ4 збільшилася приблизно на 20 % у пацієнтів, що мають ступінь А за шкалою Чайлд-П’ю, і на 90 % – у пацієнтів, що мають ступінь В за шкалою Чайлд-П’ю. Дослідження вказують на пропорційність доз 250 та 500 мкг препарату Даксас® у пацієнтів із печінковою недостатністю легкого та середнього ступеня. Пацієнти, які мають ступінь А за шкалою Чайлд-П’ю, повинні з обережністю застосовувати препарат (див. розділ Спосіб застосування і дози). Пацієнтам зі ступенями В і С за шкалою Чайлд-П’ю не слід застосовувати препарат Даксас® (див. розділ Протипоказання).

Показания к применению:

Для підтримуючої терапії при хронічних обструктивних захворюваннях легень (ХОЗЛ) тяжкого перебігу (об’єм форсованого видиху за першу секунду (ОФВ1) при застосуванні бронходилататорів менше 50 % від належних), що пов’язані з хронічним бронхітом у дорослих та частими загостреннями ХОЗЛ в анамнезі, як додатковий засіб при бронходилатуючій терапії.

Противопоказания:

Підвищена чутливість до рофлуміласту або до інших компонентів препарату. Печінкова недостатність середнього або тяжкого ступеня (ступінь В або С за шкалою Чайлд-П’ю).

Особенности применения:

Пацієнтів потрібно проінформувати про можливі ризики та запобіжні заходи щодо застосування препарату Даксас®. Препарат для купірування симптомів. Препарат Даксас® не призначається для полегшення бронхоспазму гострого характеру.Зниження маси тіла. Під час досліджень протягом року у пацієнтів, які застосовували препарат Даксас®, частіше спостерігалося зниження маси тіла порівняно із пацієнтами плацебо-групи. Після припинення прийому препарату Даксас® у більшості пацієнтів маса тіла відновлювалася протягом 3 місяців. Пацієнтам зі зниженою масою тіла слід регулярно перевіряти її як самостійно, так і при кожному візиті до лікаря. У разі різко вираженого зниження маси тіла невідомої етіології необхідно припинити прийом препарату Даксас® і відстежувати динаміку маси тіла.Особливі клінічні умови. Внаслідок відсутності достатнього досвіду не слід починати лікування препаратом Даксас® або припинити розпочате лікування у пацієнтів із тяжкими імунологічними захворюваннями (такими як, ВІЛ-інфекція, розсіяний склероз, системний червоний вовчак, прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія), тяжкими формами гострих інфекційних захворювань, захворюваннями на рак (за винятком базально-клітинної карциноми) або у пацієнтів, які лікувались імунодепресивними препаратами (наприклад, метотрексатом, азатіоприном, інфліксимабом, етанерцептом або отримували довготривалу терапію пероральними кортикостероїдами, за винятком системних кортикостероїдів короткочасної дії). Досвід застосування препарату хворим з латентними інфекціями, такими як туберкульоз, вірусний гепатит, герпесвірусна інфекція, оперізувальний лишай, є обмеженим. Дослідження за участю пацієнтів із застійною серцевою недостатністю не проводились (NYHA 3-4 класу), тому лікування пацієнтів даної групи препаратом Даксас® не рекомендовано.Психічні розлади. Застосування препарату Даксас® пов’язано із підвищеним ризиком психічних розладів, таких як безсоння, неспокій, підвищена збудженість і депресія. У перші тижні лікування препаратом у пацієнтів з депресією або без такої в анамнезі зустрічались рідкі випадки суїцидальних думок і поведінки, в тому числі самогубство (див. розділ Побічні реакції). Тому необхідно ретельно оцінювати користь/ризик від терапії препаратом Даксас®, особливо якщо пацієнт повідомляє про попередні або існуючі психічні розлади, а також якщо пацієнт застосовує інші препарати, що можуть викликати психічні розлади. Даксас® не рекомендується застосовувати пацієнтам з депресією, асоційованою із суїцидальними думками або поведінкою, в анамнезі. Необхідно проінформувати пацієнта та особу, яка здійснює догляд за хворим, повідомляти лікаря у разі виникнення змін у поведінці або настрою, або у разі будь-яких суїцидальних думок. Якщо пацієнти страждають від нових симптомів або погіршення психічних розладів, суїцидальних думок або суїцидальних спроб, рекомендується припинити лікування препаратом Даксас®.Стійка непереносимість. Небажані явища, такі як діарея, нудота, біль у животі і головний біль, зазвичай спостерігаються у перші тижні лікування і зникають під час подальшого лікування. Лікування препаратом Даксас® необхідно переглянути у випадку стійкої непереносимості. Це може стосуватися особливих груп населення з підвищеним ризиком: жінок негроїдної раси, які не курять, або пацієнтів, які застосовують супутню терапію інгібіторами цитохрому CYP1A2/2C19/3A4 – флувоксаміном і циметидином, або інгібітором цитохрому CYP1A2/3A4 – еноксацином (див. розділ Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій).Маса тіла < 60 кг. Застосування рофлуміласту може призвести до збільшення ризику розладів сну (головним чином, безсоння) у пацієнтів із вихідною масою тіла < 60 кг за рахунок підвищення загальної інгібуючої активності PDE4, що спостерігається у даної категорії пацієнтів (див. розділ Побічні реакції).Теофілін. Супутнє застосування теофіліну як підтримуючої терапії не рекомендовано, оскільки немає достатніх клінічних даних щодо сумісного застосування з препаратом Даксас®. Лактоза. Препарат Даксас®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, містить лактозу. Пацієнтам, які мають рідкісну спадкову непереносимість галактози, лактазну недостатність або порушення всмоктування глюкози-галактози, не слід застосовувати препарат.Застосування у період вагітності або годування груддю. Жінки репродуктивного віку. Жінкам репродуктивного віку рекомендується застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування. Застосування препарату Даксас® не рекомендується жінкам репродуктивного віку, які не застосовують контрацепцію.Вагітність. Клінічні дані щодо застосування препарату вагітними жінками обмежені, тому Даксас® не рекомендується застосовувати під час вагітності. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Рофлуміласт проникає через плаценту вагітних щурів.Період годування груддю. Наявні фармакокінетичні дослідження на тваринах показали, що рофлуміласт і його метаболіти проникають у грудне молоко. Не можна виключити ризик потрапляння препарату під час годування груддю до дитини, тому Даксас® не слід застосовувати у цей період. Фертильність. При дослідженнях сперматогенезу людини рофлуміласт у рекомендованому дозуванні 500 мкг не впливав на параметри сперми або статеві гормони протягом тримісячного лікування і протягом 3-х місяців після припинення лікування. Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. В індивідуальних випадках деякі побічні реакції з боку центральної нервової системи можуть впливати на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Способ применения и дозы:

Препарат Даксас®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, застосовують перорально, не розжовуючи, запиваючи водою, в один і той же час, незалежно від прийому їжі. Рекомендована доза для дорослих становить 1 таблетку (500 мкг рофлуміласту) 1 раз на добу.Для досягнення терапевтичного ефекту необхідно застосовувати препарат протягом декількох тижнів. Клінічні дослідження із застосуванням препарату Даксас® тривали протягом 1 року.Пацієнти літнього віку не потребують коригування дози.Пацієнти з нирковою недостатністю не потребують коригування дози.Пацієнти з печінковою недостатністю легкого ступеня (ступінь А за шкалою Чайлд-П’ю) повинні з обережністю застосовувати препарат, оскільки недостатньо клінічних даних для коригування дози. Пацієнтам із середнім або тяжким ступенем печінкової недостатності (ступінь В або С за шкалою Чайлд-П’ю) не застосовують препарат (див. розділ Протипоказання).Діти. Препарат не застосовують дітям (віком до 18 років).

Передозировка:

Симптоми. Під час І фази досліджень після одноразового перорального прийому доз 2500 мкг і 5000 мкг рофлуміласту (в 10 разів більше рекомендованої дози) часто спостерігались такі симптоми: головний біль, порушення роботи травного тракту, запаморочення, прискорене серцебиття, переднепритомний стан, вологість рук, артеріальна гіпотензія.Лікування. У разі передозування проводять відповідну симптоматичну терапію. Оскільки рофлуміласт значною мірою зв’язується білками, гемодіаліз не є ефективним. Ефективність перитонеального діалізу невідома.

Побочные действия:

Під час проведення клінічних досліджень приблизно у 16 % пацієнтів з ХОЗЛ виникали небажані побічні реакції після прийому рофлуміласту ( у плацебо-групі – у 5 % пацієнтів). Найчастіші: діарея (5,9 %), зменшення маси тіла (3,4 %), нудота (2,9 %), біль у животі (1,9 %), головний біль (1,7 %). Більшість цих побічних реакцій мали легкий або помірний характер, виникали протягом перших тижнів лікування і зникали при подальшому лікуванні. Небажані ефекти за частотою виникнення класифікують за такими категоріями: дуже часто (> 1/10); часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, < 1/100); рідко (> 1/10000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); невідомо (частота не визначена за доступними даними).З боку імунної системи.Нечасто: гіперчутливість.Рідко: ангіоедема.З боку ендокринної системи.Рідко: гінекомастія. З боку обміну речовин.Часто: зменшення маси тіла, зниження апетитуПсихічні розлади.Часто: безсоння.Нечасто: неспокій.Рідко: суїцидальні думки та суїцидальна поведінка*, депресія, підвищена збудженість, напад паніки. З боку нервової системи.Часто: головний біль.Нечасто: тремор, вертиго, запаморочення.Рідко: дисгевзія. З боку серцево-судинної системи.Нечасто: пальпітація. З боку дихальної системи.Рідко: інфекції дихальних шляхів (за винятком пневмонії).З боку травного тракту.Часто: діарея, нудота, біль у животі.Нечасто: гастрит, блювання, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, диспепсія.Рідко: кров’янисті випорожнення, запор. З боку гепатобіліарної системи.Рідко: підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази, аспартатамінотрансферази (АСТ).З боку шкіри та підшкірної клітковини.Нечасто: висипання.Рідко: кропив’янка. З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини.Нечасто: м’язові спазми і слабкість, міалгія, біль у спині. Рідко: збільшення рівня креатинфосфокінази (КФК) крові.Порушення загального характеру. Нечасто: нездужання, астенія, втома.*Під час дослідження та післяреєстраційного застосування є рідкі повідомлення про випадки суїцидальних думок та суїцидальної поведінки, у тому числі самогубство. Необхідно проінформувати пацієнта та особу, яка здійснює догляд за хворим, повідомляти лікаря у разі виникнення суїцидальних думок (див. розділ Особливості застосування).Особливі категорії пацієнтів.Під час дослідження RO-2455-404-RD частота випадків розладів сну (головним чином безсоння) у пацієнтів віком ≥ 75 років, які отримували рофлуміласт, була вищою, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо (3,9 % проти 2,3 %). Частота розвитку таких явищ у пацієнтів віком менше 75 років, які отримували рофлуміласт, також була вищою, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо (3,1 % проти 2,0 %).Під час дослідження RO-2455-404-RD частота випадків розладів сну (головним чином безсоння) у пацієнтів із вихідною масою тіла < 60 кг, які отримували рофлуміласт, була вищою, ніж у тих, які отримували плацебо (6,0 % проти 1,7 %). Частота розвитку таких випадків складала 2,5 % проти 2,2 % у пацієнтів із вихідною масою тіла ≥ 60 кг, які отримували рофлуміласт, порівняно із пацієнтами, які отримували плацебо.Сумісна терапія з антагоністами мускаринових рецепторів тривалої дії.Під час дослідження RO-2455-404-RD частота випадків зменшення маси тіла, зниження апетиту, головного болю та депресії, що спостерігались у пацієнтів, які отримували рофлуміласт сумісно з антагоністами мускаринових рецепторів тривалої дії, інгаляційними кортикостероїдами та β2-адреноміметиками тривалої дії, була вищою, ніж у пацієнтів, які отримували одночасно тільки рофлуміласт, інгаляційні кортикостероїди та β2-адреноміметики тривалої дії.Порівняння ефекту терапії рофлуміластом та плацебо показало, що при застосуванні антагоністів мускаринових рецепторів тривалої дії в якості супутньої терапії різниця у частоті випадків була кількісно більшою для наступних явищ: зменшення маси тіла (7,2 % проти 4,2 %), зниження апетиту (3,7 % проти 2,0 %), головний біль (2,4 % проти 1,1 %) та депресія (1,4 % проти -0,3 %).

Лекарственное взаимодействие:

Клінічні дослідження щодо взаємодії лікарських засобів проводили тільки за участю дорослих пацієнтів. Основний етап у метаболізмі рофлуміласту – N-окиснення рофлуміласту до N-оксиду рофлуміласту за допомогою цитохром CYP3A4 і CYP1A2. Рофлуміласт і N-оксид рофлуміласту інгібують ФДЕ4, тому після внутрішнього прийому рофлуміласту загальна інгібуюча активність ФДЕ4 являє собою сумарну дію рофлуміласту і N-оксиду рофлуміласту. Дослідження взаємодії з інгібітором цитохрому CYP1A2/3A4 еноксацином та інгібіторами цитохрому CYP1A2/2C19/3A4 циметидином і флувоксаміном показали збільшення загальної інгібуючої активності ФДЕ4 на 25 %, 47 % і 59 % відповідно. Пробна доза флувоксаміну становила 50 мг. Сумісне застосування препарату Даксас® з цими активними речовинами може спричинити збільшення ризику побічних явищ та стійку непереносимість. У цьому випадку необхідно переглянути лікування препаратом Даксас® (див. розділ Особливості застосування).Прийом індуктора цитохрому Р450 рифампіцину спричинив зниження загальної інгібуючої активності ФДЕ4 приблизно на 60 %. Тому застосування сильнодіючих індукторів цитохрому Р450 (наприклад, фенобарбіталу, карбамазепіну, фенітоїну) може призвести до зниження терапевтичного ефекту рофлуміласту. Таким чином, лікування препаратом Даксас® не рекомендується пацієнтам, які застосовують сильнодіючі індуктори цитохрому P450.Клінічні дослідження взаємодії з інгібіторами цитохрому CYP3A4 еритроміцином і кетоконазолом показали збільшення загальної інгібуючої активності ФДЕ4 на 9 %. Одночасний прийом з теофіліном показав збільшення загальної інгібуючої активності ФДЕ4 на 8 % (див. розділ Особливості застосування). При дослідженнях взаємодії з пероральними контрацептивами, що містять гестоден, етинілестрадіол, загальна інгібуюча активність ФДЕ4 збільшилася на 17 %. Пацієнтам, які застосовують ці активні речовини, корекція режиму дозування не потрібна.Не спостерігалося взаємодії препарату із сальбутамолом, формотеролом, будесонідом, які застосовувались інгаляційно, та пероральними формами монтелукасту, дигоксину, варфарину, силденафілу та мідазоламу.Одночасний прийом з антацидами (комбінація алюмінію гідроксиду та магнію гідроксиду) не змінював показники всмоктування або фармакокінетики рофлуміласту або його N-оксиду.

Условия хранения:

Не потребує особливих умов зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці!

Форма выпуска / упаковка:

По 10 таблеток у блістері; по 3 або по 9 блістерів у картонній коробці.

Категория отпуска:

Без рецепта.

Дозировка:

Даксас таблетки, п/плен. обол., по 500 мкг №30 (10х3)

Регистрация:

№ UA/11261/01/01 от 27.11.2015. Приказ № 789 от 27.11.2015