Дабигатрана этексилат (DABIGATRAN ETEXILATE)- описание, рецепт, инструкция

Аналоги (дженерики, синонимы)

Фармакологическое действие

Антикоагулянт. Прямой ингибитор тромбина. Дабигатрана этексилат является низкомолекулярным, не обладающим фармакологической активностью предшественником активной формы дабигатрана. После приема внутрь дабигатрана этексилат быстро всасывается в ЖКТ и, путем гидролиза, катализируемого эстеразами, в печени и плазме крови превращается в дабигатран. Дабигатран является мощным конкурентным обратимым прямым ингибитором тромбина и основным активным веществом в плазме крови.
Т.к. тромбин (сериновая протеаза) превращает в процессе каскада коагуляции фибриноген в фибрин, то угнетение его активности препятствует образованию тромба. Дабигатран ингибирует свободный тромбин, фибринсвязывающий тромбин и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.
В экспериментальных исследованиях на различных моделях тромбоза in vivo и ex vivo подтверждено антитромботическое действие и антикоагулянтная активность дабигатрана после в/в введения и дабигатрана этексилата - после приема внутрь.
Установлена прямая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и выраженностью антикоагулянтного эффекта. Дабигатран удлиняет АЧТВ, экариновое время свертывания (ЭВС) и тромбиновое время (ТВ).
Результаты клинических исследований у больных, перенесших ортопедические операции - эндопротезирование коленного и тазобедренного суставов - подтвердили сохранение параметров гемостаза и эквивалентность применения 75 мг или 110 мг дабигатрана этексилата через 1-4 ч после операции и последующей поддерживающей дозы 150 мг или 220 мг 1 раз/сут в течение 6-10 дней (при операции на коленном суставе) и 28-35 дней (на тазобедренном суставе) по сравнению с эноксапарином в дозе 40 мг 1 раз/сут, который применяли накануне и после операции.
При применении с целью профилактики венозной тромбоэмболии после эндопротезирования крупных суставов показана эквивалентность антитромботического эффекта дабигатрана этексилата в дозах 150 мг или 220 мг по сравнению с эноксапарином в дозе 40 мг/сут при оценке основной конечной точки, которая включает все случаи венозных тромбоэмболии и смертность от любых причин.
При применении с целью профилактики инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий и с умеренным или высоким риском инсульта было показано, что дабигатрана этексилат в дозе 110 мг 2 раза/сут, не уступал варфарину по эффективности предотвращения инсульта и системных тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий; также в группе дабигатрана было отмечено снижение риска внутричерепных кровотечений и общей частоты кровотечений. Применение в более высокой дозе дабигатран этексилат (150 мг 2 раза/сут) достоверно снижал риск ишемического и геморрагического инсультов, сердечно-сосудистой смерти, внутричерепных кровотечений и общей частоты кровотечений, по сравнению с варфарином. Меньшая доза дабигатрана характеризовалась существенно более низким риском больших кровотечений по сравнению с варфарином. Чистый клинический эффект оценивался путем определения комбинированной конечной точки, включавшей частоту инсульта, системных тромбоэмболии, легочных тромбоэмболии, острого инфаркта миокарда, сердечно-сосудистой смертности и больших кровотечений. Ежегодная частота перечисленных событий у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, была ниже, чем у пациентов, получавших варфарин. Изменения в лабораторных показателях функции печени у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, отмечались со сравнимой или меньшей частотой по сравнению с пациентами, получавшими варфарин.
После перорального приема дабигатрана этексилата отмечается быстрое дозозависимое увеличение его концентрации в плазме крови и AUC. Cmaxдабигатрана этексилата достигается в течение 0.5-2 ч.
После достижения Сmax плазменные концентрации дабигатрана снижаются биэкспоненциально, конечный Т1/2 в среднем составляет около 11 ч (у людей пожилого возраста). Конечный Т1/2 после многократного применения составлял около 12-14 ч. Т1/2 не зависит от дозы. Однако в случае нарушений функции почек Т1/2 удлиняется.
Прием пищи не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, однако время достижения Сmax возрастает на 2 ч.
При применении дабигатрана этексилата через 1-3 ч у пациентов после оперативного лечения отмечается снижение скорости всасывания активного вещества по сравнению со здоровыми добровольцами. AUC характеризуется постепенным повышением амплитуды без появления высоких значений Сmax. Сmax в плазме крови отмечается через 6 ч после применения дабигатрана этексилата или через 7-9 ч после операции.
Следует отметить, что такие факторы как анестезия, парез ЖКТ и хирургическая операция могут иметь значение в замедлении всасывания, независимо от лекарственной формы. Снижение скорости всасывания дабигатрана отмечается обычно только в день операции. В последующие дни всасывание дабигатрана происходит быстро, с достижением Сmax через 2 ч после его приема внутрь.
Vd дабигатрана составляет 60-70 л и превосходит объем общего содержания воды в организме, что указывает на умеренное распределение дабигатрана в тканях.
После приема внутрь в процессе гидролиза под влиянием эстеразы дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, который является основным активным метаболитом в плазме крови. При конъюгации дабигатрана образуется 4 изомера фармакологически активных ацилглюкуронидов: 1-О, 2-О, 3-О, 4-О, каждый из которых составляет менее 10% от общего содержания дабигатрана в плазме крови. Следы других метаболитов обнаруживаются только при использовании высокочувствительных аналитических методов.
Дабигатран выводится в неизмененном виде, преимущественно почками (85%), и только 6% - через ЖКТ. Установлено, что через 168 ч после введения меченного радиоактивного дабигатрана этексилата 88-94% его дозы выводится из организма.
Дабигатран обладает низкой способностью связывания с белками плазмы крови (34-35%), она не зависит от его концентрации.
У лиц пожилого возраста значение AUC выше, чем у молодых, в 1.4-1.6 раза (на 40-60%), а Cmax - более чем в 1.25 раза (на 25%). Наблюдаемые изменения коррелировали с возрастным снижением КК.
У женщин пожилого возраста (старше 65 лет) величины AUCt,ss и Cmax,ss были примерно в 1/9 раза и в 1/6 раза выше, чем у женщин молодого возраста (18-40 лет), а у мужчин пожилого возраста - в 2.2 и 2.0 раза выше, чем у мужчин молодого возраста. В исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий подтверждено влияние возраста на экспозицию дабигатрана: исходные концентрации дабигатрана у пациентов в возрасте >75 лет были примерно в 1.3 раза (на 31%) выше, а у пациентов в возрасте <65 лет - примерно на 22% ниже, чем у пациентов возрасте 65-75 лет.
У добровольцев с умеренным нарушением функции почек (КК 30-50 мл/мин) значение AUC дабигатрана после приема внутрь было приблизительно в 3 раза больше, чем у лиц с неизмененной функцией почек.
У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК 10-30 мл/мин) значения AUC дабигатрана этексилата и T1/2 возрастали соответственно в 6 и 2 раза, по сравнению с аналогичными показателями у лиц без нарушений функции почек.
У пациентов с фибрилляцией предсердий и умеренной почечной недостаточностью (КК 30-50 мл/мин) концентрации дабигатрана до и после применения препарата были в среднем в 2.29 и в 1.81 раза выше, чем у пациентов без нарушений функции почек.
При использовании гемодиализа у пациентов без фибрилляции предсердий было установлено, что количество выводившегося активного вещества пропорционально скорости тока крови. Длительность диализа, со скоростью тока диализата 700 мл/мин, составляла 4 ч, а скорость тока крови - 200 мл/мин или 350-390 мл/мин. Это приводило к удалению соответственно 50% и 60% концентраций свободного и общего дабигатрана. Антикоагулянтная активность дабигатрана снижалась по мере уменьшения концентраций в плазме, взаимосвязь фармакокинетики и фармакологического действия не менялась.

Способ применения

Для взрослых: В зависимости от показаний суточная доза составляет 110-300 мг. Кратность приема - 1-2 раза/сут. Схема лечения и длительность применения зависят от показаний и клинической ситуации.
При необходимости одновременного применения дабигатрана этексилата с активными ингибиторами Р-гликопротеина (амиодарон, хинидин, верапамил), а также у пациентов в возрасте 75 лет и старше, при умеренном нарушении функции почек (КК 30-50 мл/мин) или указание на желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе требуется коррекция режима дозирования.
Переход от применения дабигатрана к парентеральному применению антикоагулянтов и наоборот, а также от применения дабигатрана этексилата к применению антагонистов витамина К и наоборот осуществляется по специальной схеме, в зависимости от показаний и клинической ситуации.

Показания

- Профилактика венозных тромбоэмболий у больных после ортопедических операций;
- Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибриляцией предсердий.

Противопоказания

- Почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин);
- Активное клинически значимое кровотечение, геморрагический диатез, спонтанное или фармакологически индуцированное нарушение гемостаза;
- Поражение органов в результате клинически значимого кровотечения, включая геморрагический инсульт в течение предыдущих 6 мес до начала терапии;
- Одновременное назначение кетоконазола для системного применения;
- Нарушения функции печени и заболевания печени, которые могут повлиять на выживаемость;
- Детский и подростковый возраст до 18 лет;
- Повышенная чувствительность к дабигатрану или дабигатрану этексилату.

Побочные действия

- Со стороны кроветворной и лимфатической системы: анемия, тромбоцитопения.
- Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая крапивницу, сыпь и зуд, бронхоспазм.
- Со стороны нервной системы: внутричерепное кровотечение.
- Со стороны сосудов: гематома, кровотечение, кровотечение из операционной раны.
- Со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение, кровохарканье.
- Со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечные кровотечения, ректальные кровотечения, геморроидальные кровотечения, боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота, изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, гастроэзофагит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, дисфагия, повышение активности печеночных трансаминаз, нарушение функции печени, гипербилирубинемия.
- Со стороны кожи и подкожных тканей: кожный геморрагический синдром.
- Со стороны костно-мышечной системы: гемартроз.
- Со стороны почек и мочевыводящих путей: урогенитальные кровотечения, гематурия.
- Нарушения общего характера и изменения в месте проведения инъекций: кровотечения из места инъекции, кровотечения из места введения катетера.
- Повреждения, токсичность и осложнения от процедур: посттравматическая гематома, кровотечения из места операционного доступа; гематома после проведения обработки раны, кровотечение после проведения обработки раны, анемия в послеоперационном периоде, выделения из раны после проведения процедур, секреция из раны; дренаж раны, дренаж после обработки раны.

Форма выпуска

Капсулы 75, 110, 150 мг № 30.

ВНИМАНИЕ!

Информация на просматриваемой вами странице создана исключительно в ознакомительных целях и никак не пропагандирует самолечение. Ресурс предназначен для ознакомления сотрудников здравоохранения с дополнительными сведениями о тех или иных медикаментах, повысив тем самым уровень их профессионализма. Использование препарата "Дабигатрана этексилат" в обязательном порядке предусматривает консультацию со специалистом, а также его рекомендации по способу применения и дозировке выбранного вами лекарства.