ЦЕБОПИМ (CEBOPIME)

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

Состав:

действующее вещество: цефепим в виде цефепима дигидрохлорида моногидрата (стерильного в перерасчете на 100% безводный цефепим) — 500 мг, 1 г, 2 г;

вспомогательное вещество: L-аргинин.

Лекарственная форма.

Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: порошок от белого до светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Антибактериальные средства для системного применения. Другие бета-лактамные антибиотики. Цефалоспорины IV поколения. Код ATХ J01D E01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Цефепим оказывает действие путем угнетения синтеза ферментов стенки бактерии. Препарат имеет широкий спектр действия относительно грамположительных и грамотрицательных бактерий, высокую устойчивость к гидролизу большинством бета-лактамаз, имеет малое сродство с бета-лактамазами, кодирующимися хромосомными генами, быстро проникает в грамотрицательные бактериальные клетки.

Цефепим активен относительно следующих микроорганизмов:

грамположительные аэробы:

Staphylococcus aureus (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу); Staphylococcus epidermidis (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу); другие штаммы стафилококков, включая S. hominis, S. saprophyticus; Streptococcus pyogenes (стрептококки группы А); Streptococcus agalactiae (стрептококки группы В); Streptococcus pneumoniae (включая штаммы со средней устойчивостью к пенициллину — МПК от 0,1 до 1 мкг/мл); другие бета-гемолитические стрептококки (группы C, G, F), S. bovis (группа D), стрептококки группы Viridans.

Большинство штаммов энтерококков, например, Enterococcus faecalis, и стафилококки, резистентные к метициллину, резистентны к большинству цефалоспориновых антибиотиков, включая цефепим;

грамотрицательные аэробы:

Pseudomonas sрp., включая P. aeruginosa, P. putida, P. stutzeri; Escherichia coli, Klebsiella sрp., включая K. pneumoniae, K. oxytoca, K. ozaenae; Enterobacter sрp., включая E. cloacae, E. aerogenes, E. sakazakii; Proteus sрp., включая P. mirabilis, P. vulgaris; Acinetobacter calcoaceticus (subsp. anitratus, lwoffi); Aeromonas hydrophila; Capnocytophaga sрp.; Citrobacter sрp., включая C. diversus, C. freundii; Campylobacter jejuni; Gardnerella vaginalis; Haemophilus ducreyi; Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу); Haemophilus parainfluenzae; Hafnia alvei; Legionella sрp.; Morganella morganii; Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis) (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу); Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу); Neisseria meningitidis; Providencia sрp. (включая P. retigeri, P. stuartii); Salmonella sрp.; Serratia (включая S. marcescens, S. liquefaciens); Shigella sрp.; Yersinia enterocolitica.

Цефепим неактивен относительно некоторых штаммов Xanthаmonas maltophilia (Pseudomonas maltophilia);

анаэробы:

Bacteroides sрp., включая B. melaninogenicus и другие микроорганизмы полости рта, принадлежащие к Bacteroides; Clostridium perfringens; Fusobacterium sрp.; Mobiluncus sрp.; Peptostreptococcus sрp.; Veillonella sрp. (цефепим неактивен относительно Bacteroides fragilis і Clostridium difficile).

Фармакокинетика.

Период полувыведения препарата — примерно 2 часа. У здоровых людей кумуляции препарата в организме не наблюдалось.

Метаболизируется цефепим в N-метилпиролидин, который быстро превращается в оксид N-метилпиролидина. Общий клиренс составляет 120 мл/мин. Препарат в основном выделяется почками (средний почечный клиренс составляет 110 мл/мин). В моче определяется приблизительно 85% введенной дозы в виде неизмененного цефепиму, 1% N-метилпиролидина, около 6,8% оксида N-метилпиролидина и около 2,5% эпимера цефепима. Связывание цефепима с белками плазмы крови не зависит от концентрации препарата в сыворотке крови и составляет менее 19%.

Цефепим хорошо распределяется в организме и достигает терапевтической концентрации в моче, желчи, перитонеальной жидкости, слизистом секрете бронхов, мокроте, простате, апендиксе и желчном пузыре.

Концентрации цефепима в плазме крови у взрослых здоровых мужчин посля однократного внутривенного/внутримышечного введения приведены в таблице ниже.

Средние концентрации цефепима в плазме крови (мкг/мл)

Доза цефепима	0,5 часа	1 час	2 часа	4 часа	8 часов	12 часов
Внутривенно
500 мг	38,2	21,6	11,6	5,0	1,4	0,2
1 г	78,7	44,5	24,3	10,5	2,4	0,6
2 г	163,1	85,8	44,8	19,2	3,9	1,1
Внутримышечно
500 мг	8,2	12,5	12,0	6,9	1,9	0,7
1 г	14,8	25,9	26,3	16,0	4,5	1,4
2 г	36,1	49,9	51,3	31,5	8,7	2,3

У пациентов с нарушениями функции почек период полувыведения цефепима увеличивается. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, находящихся на диализе, период полувыведения составляет 13 часов для гемодиализа и 19 часов — для перитонеального диализа.

Фармакокинетика цефепима при нарушенной функции печени или муковисцидозе не изменяется. Для таких пациентов не нужна коррекция дозы.

Дети.

У детей в возрасте от 2 месяцев до 11 лет после однократной внутривенной инъекции общий клиренс и объем распределения в стационарном состоянии составляет 3,3 (± 1,0) мл/мин/кг и 0,3 (± 0,1) л/кг, соответственно.

Около 60,4 (± 30,4)% от введенной дозы цефепима выделяется в неизмененном виде с мочой, почечный клиренс равен 2,0 (± 1,1) мл/мин/кг. После внутримышечного введения максимальная концентрация цефепима в плазме крови в равновесном состоянии составляет в среднем 68 мкг/мл через 0,75 часа. Через 8 часов после внутримышечного введения концентрация цефепима в плазме крови составляет 6 мкг/мл. Абсолютная биодоступность после внутримышечной инъекции цефепима составляет в среднем 82%. Возраст и пол пациентов не влияют на клиренс препарата.

Концентрации препарата в спинномозговой жидкости (СМЖ) и в плазме крови у детей, больных бактериальным менингитом

Время после введения (г)	Концентрация в плазме крови (мкг/мл)*	Концентрация в СМЖ (мкг/мл)*	Соотношение концентрации в СМЖ/плазме крови *
0,5	67,7 ± 51,2	5,7 ± 0,14	0,12 ± 0,14
1	44,1 ± 7,8	4,3 ± 1,5	0,10 ± 0,04
2	23,9 ± 12,9	3,6 ± 2,0	0,17 ± 0,09
4	11,7 ± 15,7	4,2 ± 1,1	0,87 ± 0,56
8	4,9 ± 5,9	3,3 ± 2,8	1,02 ± 0,64

* возраст от 3,1 месяца до 12 лет со стандартным отклонением в возрасте ± 3 года.

Доза препарата 50 мг/кг массы тела при внутривенном введении в течение 5–20 минут каждые 8 часов. Концентрация в плазме крови и СМЖ определялась в конце введения на 2 или 3 день лечения препаратом.

Клинические характеристики.

Показания.

Взрослые.

Инфекции, вызванные чувствительной к препарату микрофлорой:

• дыхательных путей, в том числе пневмония, бронхит;
• кожи и подкожной клетчатки;
• интраабдоминальные инфекции, в том числе перитонит и инфекции желчевыводящих путей;
• гинекологические;
• септицемия.

Эмпирическая терапия больных с нейтропенической лихорадкой.

Профилактика послеоперационных осложнений в интраабдоминальной хирургии.

Дети.

• Пневмония;
• инфекции мочевыводящих путей, в том числе пиелонефрит;
• инфекции кожи и подкожной клетчатки;
• септицемия;
• эмпирическая терапия больных с нейтропенической лихорадкой;
• бактериальный менингит.

Противопоказания.

• Гиперчувствительность к цефепиму или L-аргинину;
• гиперчувствительность к антибиотикам цефалоспоринового ряда, пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Раствор цефепима совместим со следующими парентеральными растворами: 0,9% раствором натрия хлорида, 5% или 10% растворами глюкозы, 6 М раствором натрия лактата для инъекций, раствором Рингера с лактатом и 5% раствором декстрозы для инъекций.

Учитывая потенциальную нефротоксичность и ототоксичность аминогликозидных антибиотиков, высокие дозы данных препаратов применяют одновременно с цефепимом под контролем функции почек.

Применение цефалоспоринов с диуретиками (например, фуросемид) приводит к повышению нефротоксичности первых.

Чтобы избежать возможного лекарственного взаимодействия с другими препаратами, раствор цефепима (как и большинство других бета-лактамных антибиотиков) не вводят одновременно с растворами метронидазола, ванкомицина, гентамицина, тобрамицина сульфата и нетилмицина сульфата. В случае назначения препарата Цебопим с указанными препаратами вводят каждый антибиотик отдельно.

Особенности применения.

Гиперчувствительность. Перед применением препарата необходимо выяснить, отмечались ли ранее у пациента реакции гиперчувствительности немедленного типа на цефепим, цефалоспорины, пенициллины или другие бета-лактамные антибиотики. Антибиотики следует назначать с оосторожностью всем больным с любыми формами аллергии, особенно на лекарственные препараты. При появлении аллергической реакции применение препарата следует прекратить. Серьезные реакции гиперчувствительности немедленного типа могут требовать применения адреналина и других форм терапии.

У пациентов с высоким риском тяжелых инфекций (например, у пациентов, которые имели в анамнезе трансплантацию костного мозга при сниженной его активности, возникающей на фоне злокачественной гемолитической патологии с тяжелой прогрессирующей нейтропенией) монотерапия может быть недостаточной, потому показана комплексная антимикробная терапия.

Для идентификации микроорганизма-возбудителя (возбудителей) и определения чувствительности к цефепиму следует провести соответствующие тесты. Цебопим может применяться в форме монотерапии еще до идентификации микроорганизма-возбудителя (возбудителей), поскольку ему свойственен широкий спектр антибактериального действия относительно грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. У пациентов с риском смешанной аэробно-анаэробной (включая Bacteroides fragilis) инфекции до идентификации возбудителя можно начинать лечение препаратом Цебопим в комбинации с препаратом, действующим на анаэробы.

Цефалоспорины склонны абсорбироваться на поверхности эритроцитов и вступать в реакцию с антителами, направленными против препаратов, результатом чего является положительный тест Кумбса. У пациентов, которые принимали цефепим 2 раза в сутки, описан положительный тест Кумбса при отсутствии признаков гемолиза.

При проведении анализа мочи на глюкозурию возможен ложно-положительный результат. По этой причине определение глюкозы в моче следует проводить глюкозооксидазными методами в период лечения препаратом.

При применении практически всех антибиотиков широкого спектра действия сообщалось о случаях псевдомембранозного колита. Потому важно учитывать возможность развития этой патологии в случае возникновения диареи в ходе лечения препаратом Цебопим. Легкие формы колита могут исчезать после применения препарата, умеренные или тяжелые состояния могут требовать специального лечения.

С осторожностью применять пациентам с заболеваниями пищеварительной системы, особенно колитом, пациентам с почечной недостаточностью (с клиренсом креатинина < 50 мл/мин). Необходимо осуществлять контроль протромбинового времени.

Применение Цебопима, как и других антибиотиков, может привести к колонизации нечувствительной микрофлорой. При развитии суперинфекций необходимо соответствующее лечение.

При применении лидокаина как растворителя следует учитывать информацию по безопасности лидокаина.

Готовый раствор препарата стабилен в течение 24 часов при комнатной температуре или 7 дней при хранении в холодильнике (2–8 °С).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось, потому Цебопим в период беременности можно назначать только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Цефепим проникает в грудное молоко в очень небольшом количестве, потому во время лечения Цебопимом кормление грудью следует прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не описана.

Способ применения и дозы.

Перед применением препарата следует сделать кожную пробу на переносимость.

Дозы и путь введения могут варьировать в зависимости от чувствительности, локализации и типа микроорганизмов, степени тяжести инфекции, а также возраста и функционального состояния организма пациента. Обычно взрослым препарат следует вводить по 1 г внутривенно/внутримышечно через каждые 12 часов. Курс лечения составляет 7–10 дней. Тяжелые инфекции могут потребовать более длительного лечения.

Рекомендации по дозировке препарата Цебопим для взрослых приведены в таблице 1.

Таблица 1.

Инфекции мочевыводящих путей (легкой и средней степени тяжести)	500 мг — 1 г внутривенно или внутримышечно	каждые 12 часов
Другие инфекции (легкой и средней степени тяжести)	1 г внутривенно или внутримышечно	каждые 12 часов
Тяжелые инфекции	2 г внутривенно	каждые 12 часов
Очень тяжелые и угрожающие жизни инфекции	2 г внутривенно	каждые 8 часов

Пациентам от 65 лет с нормальной функцией почек дозы препарата не требуют коррекции.

Профилактика возможного инфицирования при проведении хирургических операций. 2 г препарата вводить внутривенно капельно в течение 30 минут за 1 час до начала хирургической операции. После окончания введения дополнительно вводить 500 мг метронидазола внутривенно. Раствор метронидазола не следует вводить одновременно с препаратом Цебопим. В случае одновременного применения каждый антибиотик вводить в отдельных системах. При применении одной системы для двух препаратов перед инфузией метронидазола систему следует промыть.

Во время длительных (свыше 12 часов) хирургических операций через 12 часов после первой дозы рекомендуется повторное введение такой же дозы препарата Цебопим с последующим введением метронидазола.

Дети от 1 до 2 месяцев. Применять только по жизненным показаниям. Вводить в дозе 30 мг/кг массы тела каждые 12 или 8 часов. Состояние детей с массой тела до 40 кг, которые получают лечение Цебопимом, необходимо постоянно контролировать.

Дети от 2 месяцев. Максимальная доза для детей не должна превышать рекомендованную для взрослых. Детям с массой тела до 40 кг рекомендованная доза составляет 50 мг/кг каждые 12 часов (больным фебрильной нейтропенией и бактериальным менингитом — каждые 8 часов). Длительность терапии составляет 7–10 дней, тяжелые инфекции могут требовать более длительного лечения.

Детям с массой тела 40 кг и более Цебопим назначать, как и взрослым.

Нарушения функции почек. У пациентов с нарушенной функцией почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) необходимо скорректировать режим введения препарата. При этом начальная доза Цебопима аналогична дозе для пациентов с неизмененной функцией почек. Рекомендованные поддерживающие дозы препарата Цебопим приведены в таблице 2.

Таблица 2.

Клиренс креатинина (мл/мин)	Рекомендованные поддерживающие дозы
	Инфекции мочевыводящих путей (легкой и средней степени тяжести)	Другие инфекции (легкой и средней степени тяжести)	Тяжелые инфекции	Очень тяжелые и угрожающие жизни инфекции
50	500 мг каждые 12 часов	1 г каждые 12 часов	2 г каждые 12 часов	2 г каждые 8 часов
	Обычная дозировка адекватна тяжести инфекции, коррекция дозы не нужна
30–50	500 мг каждые 24 часа	1 г каждые 24 часа	2 г каждые 24 часа	2 г каждые 12 часов
11–29	500 мг каждые 24 часа	500 мг каждые 24 часа	1 г каждые 24 часа	2 г каждые 24 часа
≤ 10	250 мг каждые 24 часа	250 мг каждые 24 часа	500 мг каждые 24 часа	1 г каждые 24 часа
гемодиализ	500 мг каждые 24 часа	500 мг каждые 24 часа	500 мг каждые 24 часа	500 мг каждые 24 часа

Клиренс креатинина определяют по формуле:

Мужчины:

клиренс креатинина (мл/мин) = [масса тела (кг) х (140 — возраст)] / [72 х креатинин сыворотки (мг/дл)]

Женщины:

клиренс креатинина (мл/мин) = [масса тела (кг) х (140 — возраст)] / [72 х креатинин сыворотки (мг/дл)] х 0,85

При гемодиализе за 3 часа из организма удаляется приблизительно 68% от введенной дозы препарата. После каждого сеанса гемодиализа необходимо вводить повторную дозу, аналогичную начальной. При непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе препарат можно применять в нормальных рекомендованных дозах в зависимости от тяжести инфекции, с интервалом между введениями разовой дозы 48 часов.

При нарушении функции почек у детей рекомендовано снижение дозы или удлинение интервала между введениями, как указано в таблице 2.

Расчет показателей клиренса креатинина у детей:

клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м2) = [0,55 х рост (см)] / [сывороточный креатинин (мг/дл)]

или

клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м2) = [0,52 х рост (см)] / [сывороточный креатинин (мг/дл)] — 3,6

Введение препарата.

Цебопим вводить внутривенно или глубоко внутримышечно в большую мышечную массу (например, в верхний внешний квадрант седалищной мышцы).

Внутривенное введения. Данный путь введения преимущественно применяется пациентам с тяжелыми, угрожающими жизни инфекциями.

При внутривенном способе введения Цебопим растворить в 5 или 10 мл стерильной воды для инъекций, 5% растворе глюкозы или 0,9% растворе натрия хлорида, как указано в таблице 3. Готовый раствор вводить медленно струйно в течение 3–5 минут или капельно через систему для внутривенного введения.

Внутримышечное введения. Цебопим растворить в стерильной воде для инъекций, 0,9% растворе натрия хлорида, 5% растворе глюкозы для инъекций, бактериостатической воде для инъекций с парабеном или бензиловым спиртом, 0,5% или 1% растворе лидокаина гидрохлорида в концентрациях, указанных в таблице 3.

При применении лидокаина в качестве растворителя перед введением следует сделать кожную пробу на его переносимость.

Как и другие лекарственные средства, применяемые парентерально, готовые растворы препарата перед введением необходимо проверять на отсутствие механических включений.

Таблица 3.

	Объем раствора для разведения (мл)	Приблизительный объем полученного раствора (мл)	Приблизительная концентрация цефепиму (мг/мл)
Внутривенное введение
500 мг/флакон	5	5,7	90
1 г/флакон	10	11,4	90
2 г/флакон	10	12,8	160
Внутримышечное введение
500 мг/флакон	1,5	2,2	230
1 г/флакон	3,0	4,4	230

Дети.

Препарат применять детям от 1 месяца.

При применении лидокаина как растворителя следует учитывать информацию по безопасности лидокаина.

Передозировка.

При передозировке возможно возникновение энцефалопатии (сопровождающейся галлюцинациями, нарушением сознания, ступором, комой), миоклонии, судорожной готовности, эпилептического припадка.

Лечение. Следует прекратить введение препарата, провести симптоматическую терапию. Гемодиализ (особенно пациентам с нарушениями функции почек). Перитонеальный диализ малоэффективен. Тяжелые аллергические реакции немедленного типа требуют применения адреналина и других форм интенсивной терапии.

Побочные реакции.

Побочные реакции наблюдаются редко.

Реакции гиперчувствительности: зуд, высыпания, крапивница, анафилактические реакции (в т. ч. анафилактический шок, ангиневротический отек), повышение температуры.

Пищеварительная система: диарея, тошнота, рвота, кандидоз слизистой полости рта, запор, боль в животе, диспепсия, псевдомембранозный колит.

Сердечно-сосудистая система: боль в груди, вазодилатация, тахикардия.

Дыхательная система: кашель, боль в горле, одышка.

Нервная система: головная боль, головокружение, бессонница, парестезии, беспокойство, спутанность сознания, судороги, миоклония, эпилептиформные атаки, энцефалопатия (потеря сознания, галлюцинации, ступор, кома).

Изменения лабораторных показателей (транзиторные): увеличение в плазме крови уровня аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, общего билирубина, временное увеличение азота мочевины и/или креатинина сыворотки крови; анемия, эозинофилия, агранулоцитоз, увеличение протромбинового времени или парциального тромбопластинового времени (ПТВ) и положительный результат теста Кумбса без гемолиза, транзиторная тромбоцитопения, транзиторная лейкопения и нейтропения.

Мочеполовая система: вагинит, генитальный зуд, почечная недостаточность.

Другие: астения, периферические отеки, боль в спине, потливость.

Местные реакции: при внутривенном введении — флебиты и воспаление; при внутримышечном введении — воспаление или боль в месте инъекции.

Возможны побочные реакции, характерные для антибиотиков группы цефалоспоринов: синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, токсичный эпидермальный некролиз, токсическая нефропатия, апластическая анемия, гемолитическая анемия, кровотечения, нарушения функции печени, холестаз, панцитопения.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

В оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Чтобы избежать возможного лекарственного взаимодействия, Цебопим (как большинство других бета-лактамных антибиотиков) не следует вводить в одном шприце с метронидазолом, ванкомицином, гентамицином, тобрамицина сульфатом и нетилмицина сульфатом. В случае назначения препарата Цебопим с вышеперечисленными препаратами следует вводить каждый антибиотик отдельно.

Не смешивать в одной емкости с другими лекарственными средствами. Применять растворители, перечисленные в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка.

По 500 мг, 1 г, 2 г во флаконах. По 1 флакону; по 1 флакону в пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Публичное акционерное общество «Научно-производственный центр «Борщаговский химико-фармацевтический завод».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 03134, г. Киев, ул. Мира, 17.