Бульбоспинальная амиотрофия Кеннеди

Бульбоспинальная амиотрофия Кеннеди — генетически обусловленная редкая патология нервной системы, сопровождающаяся эндокринными нарушениями. Своим названием обязана американскому неврологу В. Кеннеди, впервые детально описавшему ее в 1968 г. Наследуется рецессивно сцепленно с Х-хромосомой. Наряду со скапулоперонеальной, дистальной, мономелической, окулофарингеальной мышечной атрофией, в клинической неврологии амиотрофия Кеннеди относится к взрослым формам спинальных амиотрофий. Ее дебют происходит после 40-летнего возраста.

Согласно мировой статистике, распространенность находится на уровне 25 случаев на 1 млн. человек. На конец ХХ века в России было зарегистрировано лишь 10 верифицированных семейных случаев бульбоспинальной амиотрофии. Подобная редкость может быть связана с недостаточно точной диагностикой, в результате которой заболевание трактуется как боковой амиотрофический склероз.

Бульбоспинальная амиотрофия Кеннеди

Генетическим субстратом заболевания является экспансия (увеличение числа повторов) триплета ЦАГ (цитозин-аденин-гуанин) в гене андрогенного рецептора, локализующемся на участке Хq21-22 длинного плеча Х-хромосомы.

Сцепленное с Х-хромосомой наследование бульбоспинальной амиотрофии обуславливает заболеваемость преимущественно лиц мужского пола. Женщина может заболеть в случае, если она наследует одну дефектную Х-хромосому от матери, а вторую — от отца. Однако у женщин амиотрофия Кеннеди имеет более мягкое течение, тяжелые случаи наблюдаются редко, возможна субклиническая форма.

Ядро патогенеза составляют дегенеративные изменения ядер мозгового ствола и передних рогов спинного мозга. В результате генетической мутации патологически измененный белок андрогенного рецептора располагается не в ядре клеток, а в цитоплазме. Благодаря устойчивости мутантного белка к действию протеолитических ферментов лизосом он начинает скапливаться в больших количествах, оказывает цитотоксическое действие и нарушает функцию митохондрий, тем самым вызывая гибель двигательных нейронов спинного мозга и нейронов ядер продолговатого мозга.

Вследствие дефекта иннервации и нейротрофики мышц вторично возникает их постепенная атрофия. Поражение ствола приводит к развитию бульбарного синдрома и возникает спустя 10-20 лет после появления периферических парезов, связанных с поражением спинальных мотонейронов передних рогов. Также мутации в рецепторе приводят к снижению его чувствительности к мужским половым гормонам (тестостерону, дигидротестостерону) – развиваются изменения в репродуктивной функции (атрофия яичек, падение фертильности), расстройства липидного и белкового обмена (уменьшение мышечной массы, ожирение, снижение минеральной плотности костей).

Манифестация заболевания, как правило, происходит в период от 40 до 50 лет. Характерно начало с медленно прогрессирующей слабости в проксимальных отделах конечностей: в плечах и бедрах. Парезы сопровождаются фасцикулярными подергиваниями, мышечной гипотонией, атрофией мышечной ткани, угасанием сухожильных рефлексов; постепенно распространяются несколько дистальнее. Чувствительная сфера остается интактной. Патологические пирамидные знаки отсутствуют.

Спустя 10-20 лет от дебюта возникают периоральные фасцикуляции, бульбарные проявления (дисфагия, дисфония, дизартрия), фасцикуляции и атрофические изменения языка. Могут сформироваться контрактуры суставов. Фасцикуляции периоральной мускулатуры выступают маркером бульбоспинальной амиотрофии. Они представляют собой быстрые непроизвольные сокращения расположенных вокруг рта мышц, приводящие к подергиванию уголков рта или вытягиванию губ трубочкой.

Зачастую амиотрофия Кеннеди сопровождается эндокринной патологией. У больных мужчин наблюдается гинекомастия, снижение либидо, импотенция, атрофия тестикул. Примерно у трети диагностируется мужское бесплодие связанное с азооспермией. В 30% случаев отмечается сахарный диабет. Симптомы гипогонадизма и признаки феминизации проявляются на фоне нормальных показателей тестостерона крови и, скорее всего, обусловлены дефектом андрогенных рецепторов, заключающемся в их нечувствительности к мужским гормонам.

Несмотря на генетический характер заболевания и поражение центральной нервной системы, благодаря поздней манифестации и медленному прогрессированию серьезные жизнеугрожающие осложнения при бульбоспинальной амиотрофии Кеннеди случаются редко. Наиболее частые неблагоприятные (эректильная дисфункция, первичное бесплодие) последствия связаны с низкой чувствительностью к тестостерону.

Частые падения вследствие мышечной слабости и остеопороз повышают риск патологических переломов. Крайне редко, в тяжелых ситуациях из-за атрофии мышц глотки и дыхательной мускулатуры возможно попадание пищи в дыхательные пути (аспирация) и дыхательная недостаточность. У единиц обнаруживают рак грудной железы.

Пациенты с бульбоспинальной амиотрофией Кеннеди находятся под совместным наблюдением врача-невролога и эндокринолога. При общем осмотре больного обращается внимание на снижение мышечного тонуса, ослабление сухожильных рефлексов, псевдогипертрофию икроножных мышц. Дополнительные методы обследования включают:

• Лабораторные исследования. В биохимическом анализе крови отмечаются увеличение концентрации глюкозы, гликированного гемоглобина, креатинфосфокиназы, печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ). Несмотря на ярко выраженный в клинической картине гипогонадизм, уровень тестостерона в крови нормальный или даже слегка повышенный. В анализе мочи выявляется глюкозурия и повышение относительной плотности.
• ЭМГ. При проведении игольчатой электромиографии обнаруживают увеличение средней длительности, средней и максимальной амплитуды потенциалов действия. Могут быть зарегистрированы потенциалы мышечной фибрилляции.
• Гистология. При гистологическом исследовании в спинном мозге отмечаются нейроаксональная дегенерация, в мышцах – некроз миофибрилл, разрастание соединительной и жировой ткани.
• Генетическое исследование. ДНК-тест считается верифицирующим методом диагностики. с помощью полимеразной цепной реакции в гене рецептора андрогенов выявляется увеличение количества повторов (ЦАГ).

Дифференциальная диагностика

Дифференциальный диагноз проводится с другими нейродегенеративными заболеваниями, затрагивающими мышцы:

• прогрессирующей мышечной дистрофией Беккера;
• амиотрофией Верднига-Гоффмана;
• боковым амиотрофическим склерозом.

Отличительная особенность бульбоспинальной амиотрофии заключается в сочетании поражения двигательный нейронов и эндокринной патологии мужской половой сферы (гипогонадизмом).

Всех пациентов необходимо обязательно госпитализировать в неврологический стационар. На сегодняшний день не существует методов лечения, способных предотвратить дегенеративные процессы в нервных клетках. Все направления терапии носят симптоматический характер. Больным с нарушениями углеводного обмена (сахарный диабет, снижение толерантности к глюкозе) рекомендуется соблюдение диеты с ограничением углеводов.

Помощь в замедлении прогрессирования атрофии в мышцах оказывают регулярные занятия лечебной физкультурой и сеансы массажа. Для лечения бульбоспинальной амиотрофии Кеннедиприменяются следующие лекарственные препараты:

• Метаболические средства. Для улучшения метаболизма в нервной и мышечной ткани назначаются ноотропы (пирацетам, гамма-аминомасляная кислота), L-карнитин, препараты, улучшающие митохондриальную функцию (коэнзим Q10, янтарная кислота).
• Инсулин и сахароснижающие препараты. В случае развития сахарного диабета к лечению добавляются инсулин и синтетические противодиабетические средства – бигуаниды (метформин), производные сульфонилмочевины (глибенкламид).
• Тестостерон. Вопрос о применении в качестве заместительной гормональной терапии тестостероном остается открытым. С одной стороны, он необходим для борьбы с гипогонадизмом, с другой – может ухудшить состояние больного путем усиления стимуляции патологических рецепторов.
• Антиандрогены. Учитывая вероятную роль тестостерона в повреждении мотонейронов, патогенетически обосновано назначение препаратов, снижающих его выработку (лейпрорелин, дутастерид) или блокирующих рецепторы андрогенов (флутамид).
• Кленбутерол. Недавние исследования показали, что использование для лечения амиотрофии Кеннеди агониста бета-адренергических рецепторов Кленбутерола показало эффективность в виде уменьшения мышечной слабости у пациентов.