АРКОКСІЯ® (ARCOXIA®)

ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ

фармакодинаміка. Механізм дії. Еторикоксиб — пероральний селективний інгібітор ЦОГ-2 в межах клінічного діапазону доз. У клінічних фармакологічних дослідженнях препарат Аркоксія дозозависимо ингибировал ЦОГ-2 без інгібування ЦОГ-1 при застосуванні в дозах до 150 мг/сут. Еторикоксиб не пригнічує синтез простагландинів шлунка і не впливає на функцію тромбоцитів. Ензим ЦОГ відповідальний за утворення простагландинів. Ідентифіковано дві ізоформи — ЦОГ-1 і ЦОГ-2. ЦОГ-2 є изоформой ензиму, яка активується під дією різних прозапальних медіаторів і розглядається як основний фактор, який відповідає за синтез простаноїдних медіаторів болю, запалення та лихоманки. ЦОГ-2 також бере участь в процесах овуляції, імплантації та закриття артеріальної протоки, регуляції функції нирок і ЦНС (індукція лихоманки, відчуття болю, когнітивна функція); також може брати участь в процесі загоєння виразок. ЦОГ-2 була ідентифікована в тканини навколо виразки шлунка у людини, але значення для загоєння виразки не встановлено.

Ефективність. У пацієнтів з остеоартритом еторикоксиб в дозі 60 мг 1 раз на добу значно покращує стан при болю і оцінку пацієнта про стан захворювання. В ході досліджень із застосуванням еторикоксибу в дозі 30 мг 1 раз на добу ефективність цього препарату перевищувала таку плацебо протягом 12 тижнів лікування (використовувалися оцінки, що застосовуються в інших дослідженнях). Під час дослідження підбору дози еторикоксиб в дозі 60 мг демонстрував значно більш виражене поліпшення, ніж в дозі 30 мг, щодо всіх 3 основних кінцевих точок після 6 тижнів лікування. Застосування дози 30 мг при остеоартриті кисті не вивчалося.

У пацієнтів з ревматоїдним артритом еторикоксиб в дозі 60 і 90 мг 1 раз на добу значно поліпшував стан щодо вираженості болю, запалення, а також рухливості. В ході досліджень з оцінки доз 60 і 90 мг позитивні ефекти зберігалися протягом 12-тижневого періоду лікування. У порівняльному дослідженні еторикоксибу в дозі 60 мг 1 раз на добу і 90 мг 1 раз на добу обидва режими дозування були більш ефективні, ніж плацебо. Доза 90 мг 1 раз на добу була ефективна відповідно до методу Загальної оцінки болю пацієнтів (0-100 мм за візуальною аналоговою шкалою), із середнім поліпшенням -2,71 мм (95% ДІ: -4,98 мм, -0, 45 мм).

У пацієнтів з нападами гострого подагричного артриту еторикоксиб в дозі 120 мг 1 раз на добу протягом 8 днів зменшував біль в суглобах середнього та тяжкого ступеня і запалення в порівнянні з індометацином в дозі 50 мг 3 рази на добу. Полегшення болю спостерігається через 4 години після початку лікування.

У пацієнтів з анкілозивний спондилітом еторикоксиб в дозі 90 мг 1 раз на добу забезпечує значне поліпшення стану при болю в хребті, запаленні, обмеженні рухів, а також підвищує функціональну здатність. Клінічні переваги еторикоксибу спостерігалися на 2-й день після початку терапії і зберігалися протягом 52-тижневого періоду лікування. В ході другого дослідження з оцінки дози 60 мг в порівнянні з 90 мг, еторикоксиб в дозі 60 мг щодня і 90 мг щодня продемонстрували схожу ефективність порівняно з напроксеном 1000 мг щодня. У пацієнтів, у яких не було продемонстровано адекватну відповідь при застосуванні дози 60 мг щодня протягом 6 тижнів, підвищення дози до 90 мг щодня покращувало оцінку інтенсивності болю в спині (0-100 мм, візуальна аналогова шкала) в порівнянні з продовженням прийому 60 мг щодня, із середнім поліпшенням -2,70 мм (95% ДІ: -4,88 мм, -0,52 мм)

Під час дослідження післяопераційної зубного болю еторикоксиб, який застосовувався в дозі 90 мг 1 раз на добу до 3 днів, мав більш виражену аналгезуючу дію, ніж плацебо. У підгрупі пацієнтів з помірним болем в початковому стані еторикоксиб в дозі 90 мг демонстрував знеболюючий ефект, подібний ібупрофену 600 мг (16,11 проти 16,39; p = 0,722), і перевищував ефект парацетамолу/кодеїну 600 мг/60 мг (11, 00; p <0,001) і плацебо (6,84; p <0,001), що визначалося за показником повного купірування болю через 6 ч. Кількість пацієнтів, які повідомляли про застосування препаратів екстреного знеболювання протягом 24 год, склало 40,8% для еторикоксибу 90 мг, 25,5% — для ібупрофену 600 мг кожні 6 год і 46,7% — для парацетамолу/кодеїну 600 мг/60 мг кожні 6 ч п порівняно з 76,2% — для плацебо. У цьому дослідженні початок аналгетичної дії (відчутне зменшення болю) 90 мг еторикоксибу відзначали вже через 28 хвилин після прийому препарату.

Безпека

Міжнародна дослідницька програма тривалого застосування еторикоксибу і диклофенаку при артриті (MEDAL). Програма MEDAL була проспективно розробленої програми щодо результатів безпеки з боку серцево-судинної системи, отриманих з об’єднаних даних трьох рандомізованих подвійних сліпих контрольованих активним препаратом порівняння досліджень (дослідження MEDAL, EDGE II і EDGE).

У дослідженні MEDAL за визначенням кінцевої точки впливу на серцево-судинну систему, в якому брали участь 17 804 пацієнта з остеоартритом і 5700 — з ревматоїдним артритом, застосовували еторикоксиб в дозі 60 мг (група хворих остеоартритом) або 90 мг (групи з остеоартрит і ревматоїдний артритом), або диклофенак в дозі 150 мг/сут в течія в середньому 20,3 міс (максимально — 42,3 міс, медіана — 21,3 міс). У цьому дослідженні зафіксовані тільки серйозні побічні реакції та випадки припинення прийому препарату внаслідок виникнення будь-яких побічних реакцій.

В ході досліджень EDGE і EDGE II порівнювали ШКТ-переносимість еторикоксибу і диклофенаку. У дослідженні EDGE брали участь 7111 пацієнтів з остеоартритом, які отримували еторикоксиб в дозі 90 мг/добу (в 1,5 рази вище рекомендованої дози для лікування остеоартриту), або диклофенак в дозі 150 мг/добу протягом в середньому 9,1 міс (максимум — 16,6 міс, медіана — 11,4 міс). У дослідженні EDGE II брали участь 4086 пацієнтів з ревматоїдним артритом, які отримували лікування Еторикоксиб в дозі 90 мг/сут або диклофенаком в дозі 150 мг/сут в течія в середньому 19,2 міс (максимум — 33,1 міс, медіана — 24 міс).

В об’єднаній програмі MEDAL брали участь 34 701 пацієнт з остеоартритом і ревматоїдний артрит, які отримували лікування протягом періоду в середньому 17,9 міс (максимум — 42,3 міс, медіана — 16,3 міс); приблизно 12 800 хворих отримували лікування понад 24 міс. У пацієнтів, зареєстрованих в цій програмі, були різні вихідні фактори ризику для серцево-судинної системи і шлунково-кишкового тракту. Пацієнти з нещодавно перенесеним інфарктом міокарда, аортокоронарним шунтуванням або черезшкірної коронарної ангіопластикою протягом 6 міс до реєстрації в дослідженні були виключені з дослідження. У дослідженнях було дозволено застосування гастропротекторних препаратів і ацетилсаліцилової кислоти в низьких дозах.

Загальна безпека. Не виявлено суттєвих відмінностей в частоті тромботичних серцево-судинних ускладнень при застосуванні еторикоксибу і диклофенаку. Кардіоренальние побічні реакції частіше виникали при застосуванні еторикоксибу, ніж диклофенаку; цей ефект був дозозалежним (див. докладні результати нижче). Побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту і печінки розвивалися значно частіше при застосуванні диклофенаку, ніж еторикоксибу. Частота виникнення побічних реакцій в дослідженнях EDGE і EDGE II, а також небажаних явищ, які розглядалися як серйозні або такі, які призводять до скасування препарату в дослідженні MEDAL, була вище при застосуванні еторикоксибу, ніж диклофенаку.

Безпека в відношенні серцево-судинної системи. Частота підтверджених тромботичних серцево-судинних серйозних побічних реакцій (включаючи реакції з боку серця, цереброваскулярні реакції і реакції з боку периферичних судин) була порівнянною у еторикоксибу і диклофенаку (дані підсумовані в табл. 1). Не було суттєвих відмінностей у показниках частоти тромботичних ускладнень для еторикоксибу і диклофенаку у всіх проаналізованих підгрупах, включаючи пацієнтів з кардіоваскулярний ризиком. При окремому розгляді був однаковим відносний ризик виникнення підтверджених серйозних тромботичних побічних реакцій з боку серцево-судинної системи при застосуванні еторикоксибу в дозі 60 або 90 мг і диклофенаку в дозі 150 мг.

Таблиця 1. Показники підтверджених тромботичних ускладнень з боку серцево-судинної системи (об’єднана програма MEDAL)

Ускладнення	Еторикоксиб (N=16819) 25836 пацієнто-років	Диклофенак (N=16483) 24766 пацієнто-років	Порівняння між групами лікування
Ускладнення	Показник† (95% ДИ)	Показник† (95% ДИ)	Відносний ризик (95% ДИ)
Підтверджені серйозні тромботичні побічні реакції з боку серцево-судинної системи
За протоколом	1,24 (1,11; 1,38)	1,30 (1,17; 1,45)	0,95 (0,81; 1,11)
За наміром лікуватися	1,25 (1,14; 1,36)	1,19 (1,08; 1,30)	1,05 (0,93; 1,19)
Підтверджені ускладнення з боку серця
За протоколом	0,71 (0,61; 0,82)	0,78 (0,68; 0,90)	0,90 (0,74; 1,10)
За наміром лікуватися	0,69 (0,61; 0,78)	0,70 (0,62; 0,79)	0,99 (0,84; 1,17)
Підтверджені цереброваскулярні ускладнення
За протоколом	0,34 (0,28; 0,42)	0,32 (0,25; 0,40)	1,08 (0,80; 1,46)
За наміром лікуватися	0,33 (0,28; 0,39)	0,29 (0,24; 0,35)	1,12 (0,87; 1,44)
Підтверджені ускладнення з боку периферичних судин
За протоколом	0,20 (0,15; 0,27)	0,22 (0,17; 0,29)	0,92 (0,63; 1,35)
За наміром лікуватися	0,24 (0,20; 0,30)	0,23 (0,18; 0,28)	1,08 (0,81; 1,44)

†Ускладнень на 100 пацієнто-років; ДІ = довірчий інтервал.

N = загальна кількість пацієнтів у популяції за протоколом.

За протоколом: усі ускладнення під час досліджуваної терапії або протягом 14 днів після її припинення (у т. ч. у пацієнтів, які прийняли <75% досліджуваного препарату або приймали недосліджувані нестероїдні протизапальні препарати >10% всього періоду).

За наміром лікуватися: всі підтверджені ускладнення до закінчення дослідження (у т.ч. у пацієнтів, які могли зазнати втручання, не пов’язаного з дослідженням, з подальшим припиненням прийому досліджуваного препарату). Загальна кількість рандомізованих пацієнтів: 17412 у групі еторикоксибу і 17289 у групі диклофенаку.

Показник серцево-судинної смертності, як і загальної смертності, був подібним у групах лікування еторикоксибом і диклофенаком.

Кардіоренальні ускладнення

Приблизно 50% пацієнтів, прийнятих у дослідження MEDAL, мали артеріальну гіпертензію в анамнезі. У цьому дослідженні частота припинення лікування унаслідок виникнення побічних реакцій, пов’язаних із артеріальною гіпертензією, була статистично вищою у групі застосування еторикоксибу, ніж у групі диклофенаку. Частота такої побічної реакції, як застійна серцева недостатність (припинення прийому препарату і серйозні реакції), була аналогічною як при прийомі еторикоксибу 60 мг, так і при прийомі диклофенаку 150 мг, проте частота виникнення цих реакцій була вищою при прийомі еторикоксибу 90 мг порівняно з диклофенаком 150 мг (статистично значуща різниця при прийомі еторикоксибу 90 мг порівняно з 150 мг диклофенаку в групі ОА MEDAL). Частота підтверджених побічних реакцій, пов’язаних із застійною серцевою недостатністю (явища, що були серйозними і вимагали госпіталізації або невідкладної допомоги), була незначно вищою при прийомі еторикоксибу порівняно з прийомом диклофенаку 150 мг, і цей ефект залежав від дози. Частота припинення лікування унаслідок виникнення побічних реакцій, пов’язаних з набряками, була значно вищою при прийомі еторикоксибу порівняно з прийомом диклофенаку 150 мг, і цей ефект залежав від дози (статистично значуща різниця при прийомі еторикоксибу 90 мг, але не еторикоксибу 60 мг).

Кардіоренальні результати, отримані в дослідженнях EDGE і EDGE II, відповідали даним, про які повідомлялося в дослідженні MEDAL.

В окремих дослідженнях програми MEDAL абсолютна частота припинення лікування в будь-якій групі лікування еторикоксибом (60 мг або 90 мг) становила до 2,6% при артеріальній гіпертензії, до 1,9% при набряках і до 1,1% при застійній серцевій недостатності, при цьому вища частота відміни препарату спостерігалася у разі прийому еторикоксибу 90 мг, ніж 60 мг.

Результати шлунково-кишкової переносимості в програмі MEDAL

Значно менший показник відміни препарату внаслідок виникнення будь-якого клінічного ускладнення з боку ШКТ (наприклад диспепсії, абдомінального болю, виразки) спостерігався при застосуванні еторикоксибу, ніж диклофенаку, в кожному з трьох досліджень програми MEDAL. Показники відміни препарату внаслідок клінічних реакцій з боку ШКТ на 100 пацієнто-років за весь період дослідження були такими: 3,23 для еторикоксибу і 4,96 для диклофенаку в дослідженні MEDAL; 9,12 для еторикоксибу і 12,28 для диклофенаку в дослідженні EDGE; 3,71 для еторикоксибу і 4,81 для диклофенаку в дослідженні EDGE II.

Результати програми MEDAL щодо безпеки для ШКТ

Загальні реакції з боку верхнього відділу ШКТ були визначені як перфорації, виразки і кровотечі. Підгрупа загальних реакцій з боку верхнього відділу ШКТ, які вважалися ускладненими, включала перфорації, обструкції і ускладнені кровотечі; підгрупа загальних реакцій з боку верхнього відділу ШКТ, які вважалися неускладненими, включала неускладнені кровотечі і неускладнені виразки. Значно менший показник частоти загальних реакцій з боку верхніх відділів ШКТ спостерігався при застосуванні еторикоксибу, ніж диклофенаку. Не було суттєвої різниці між еторикоксибом і диклофенаком щодо показника частоти ускладнених реакцій. Для підгрупи таких реакцій, як кровотеча у верхньому відділі ШКТ (об’єднані ускладнені і неускладнені), не було суттєвої відмінності між еторикоксибом і диклофенаком. Перевага еторикоксибу щодо впливу на верхній відділ ШКТ порівняно з диклофенаком не була статистично значущою у пацієнтів, що одночасно застосовують аспірин в низьких дозах (приблизно 33% пацієнтів).

Показник частоти на 100 пацієнто-років підтверджених ускладнених і неускладнених клінічних реакцій з боку верхнього відділу ШКТ (перфорації, виразки і кровотечі) становив 0,67 (95% ДІ 0,57, 0,77) при прийомі еторикоксибу і 0,97 (95% ДІ 0,85, 1,10) при прийомі диклофенаку, при цьому відносний ризик становив 0,69 (95% ДІ 0,57, 0,83).

Визначався показник частоти підтверджених реакцій з боку верхнього відділу ШКТ у пацієнтів літнього віку; найбільше зниження спостерігалося у пацієнтів ≥75 років (1,35 [95% ДІ 0,94, 1,87] реакцій на 100 пацієнтів-років для еторикоксибу порівняно з 2,78 [95% ДІ 2,14, 3,56] при прийомі диклофенаку).

Показники частоти підтверджених клінічних реакцій з боку нижнього відділу ШКТ (перфорація тонкого або товстого кишечнику, обструкція або кровотеча) статистично не відрізнялися при застосуванні еторикоксибу і диклофенаку.

Результати програми MEDAL щодо безпеки для печінки

Еторикоксиб був асоційований із статистично значно меншою частотою відміни препарату унаслідок виникнення побічних реакцій з боку печінки, ніж диклофенак. У об’єднаній програмі MEDAL 0,3% пацієнтів, що застосовували еторикоксиб, і 2,7% пацієнтів, що застосовували диклофенак, припинили застосування препарату внаслідок виникнення побічних реакцій з боку печінки. Показник на 100 пацієнто-років склав 0,22 при застосуванні еторикоксибу і 1,84 при застосуванні диклофенаку (р-значення було <0,001 для еторикоксибу порівняно з диклофенаком). Проте в програмі MEDAL більшість побічних реакцій з боку печінки були несерйозними.

Додаткові дані з безпеки для серцево-судинної системи щодо тромботичних ускладнень

У ході клінічних досліджень, за винятком досліджень програми MEDAL, приблизно 3 100 пацієнтів отримували еторикоксиб у дозах ≥60 мг на добу упродовж 12 тижнів і довше. Не було значущої відмінності в показнику підтверджених серйозних тромботичних серцево-судинних ускладнень у пацієнтів, які приймали еторикоксиб у дозі ≥60 мг, плацебо або інші НПЗП (за винятком напроксену). Проте частота таких реакцій була вищою у пацієнтів, які отримували еторикоксиб, порівняно з тими, хто отримував напроксен у дозі 500 мг 2 рази на добу. Відмінність антитромботичної активності між деякими НПЗП, що інгібують ЦОГ-1, і селективними інгібіторами ЦОГ-2 може бути клінічно значущою у пацієнтів групи ризику виникнення тромбоемболічних ускладнень. Селективні інгібітори ЦОГ-2 знижують утворення системного (і тому, можливо, ендотеліального) простацикліну без впливу на тромбоцитарний тромбоксан. Клінічне значення цих даних невідоме.

Додаткові дані щодо безпеки для ШКТ

Під час двох 12-тижневих подвійних сліпих ендоскопічних досліджень кумулятивна частота виникнення гастродуоденальних виразок була значно нижчою у пацієнтів, які отримували лікування еторикоксибом у дозі 120 мг 1 раз на добу, ніж у пацієнтів, які отримували лікування напроксеном у дозі 500 мг 2 рази на добу або ібупрофеном у дозі 800 мг 3 рази на добу. Частота виникнення виразок була вищою при застосуванні еторикоксибу, ніж плацебо.

Дослідження функції нирок у пацієнтів літнього віку

У ході рандомізованого, подвійного сліпого, плацебо-контрольованого дослідження з паралельними групами оцінювався вплив 15-денного лікування еторикоксибом (90 мг), целекоксибом (200 мг 2 рази на добу), напроксеном (500 мг 2 рази на добу) і плацебо на виведення натрію з сечею, артеріальний тиск та інші показники функції нирок у пацієнтів від 60 до 85 років, що дотримуються дієти із вмістом солі 200-мЕкв/добу. Еторикоксиб, целекоксиб і напроксен мали подібний вплив на виведення натрію з сечею при 2-тижневому лікуванні. Усі активні препарати порівняння показали підвищення відносно плацебо систолічного артеріального тиску; проте еторикоксиб асоціювався зі статистично значущим підвищенням на 14-й день порівняно з целекоксибом і напроксеном (середня зміна систолічного тиску порівняно з початковим рівнем: еторикоксиб 7,7 мм рт. ст., целекоксиб 2,4 мм рт. ст., напроксен 3,6 мм рт. ст.).

Фармакокінетика.

Абсорбція.

Еторикоксиб добре всмоктується при пероральному прийомі. Абсолютна біодоступність становить приблизно 100%. Після прийому 120 мг один раз на добу до досягнення рівноважного стану максимальна концентрація у плазмі крові (середнє геометричне значення C_max = 3,6 мкг/мл) спостерігається приблизно через 1 годину (T_max) після прийому дорослими натще. Середнє геометричне значення AUC_0-24 становить 37,8 мкг×год/мл. У межах клінічного дозування фармакокінетика еторикоксибу є лінійною.

При прийомі препарату у дозі 120 мг під час їди (їжа з високим вмістом жирів) не спостерігалось клінічно значущого впливу на ступінь абсорбції. Швидкість абсорбції змінювалась, що характеризувалось зниженням С_max на 36 % та збільшенням Тmax на 2 години. Такі дані не розглядаються як клінічно значущі. Під час клінічних досліджень еторикоксиб застосовували незалежно від прийому їжі.

Розподіл.

Еторикоксиб приблизно на 92% зв’язується з білками плазми крові людини з концентраціями від 0,05 до 5 мкг/мл. Об’єм розподілу при рівноважному стані (Vdss) становить приблизно 120 л у людини.

Еторикоксиб проникає через плацентарний бар’єр у щурів та кролів, а також через гематоенцефалічний бар’єр у щурів.

Метаболізм.

Еторикоксиб активно метаболізується, менше 1% дози виділяється із сечею у вигляді вихідного препарату. Основний шлях метаболізму ‒ це формування похідної 6’-гідроксиметилу шляхом каталізації ферментами цитохрому. CYP 3A4 сприяє метаболізму еторикоксибу in vivo. Дослідження in vitro вказують на те, що CYP 2D6, CYP 2C9, CYP 1A2 та CYP 2C19 також можуть каталізувати основний шлях метаболізму, але їх кількісні характеристики не вивчалися in vivo.

У людини ідентифіковано 5 метаболітів. Основним метаболітом є 6’-карбоксилової кислоти дериват еторикоксибу, що утворюється при подальшій оксидації похідної 6’-гідроксиметилу. Ці основні метаболіти або не виявляють активності, або є слабоактивними інгібіторами ЦОГ-2. Жоден із цих метаболітів не інгібує ЦОГ-1.

Виведення.

Після разового внутрішньовенного введення здоровим добровольцям 25 мг еторикоксибу, міченого радіоізотопом, 70% радіоактивного препарату виводиться із сечею, і 20% ‒ з калом, головним чином у вигляді метаболітів. Менше 2% виводиться у вигляді незміненого препарату.

Виведення еторикоксибу відбувається майже повністю через метаболізм з подальшим виведенням нирками. Рівноважні концентрації еторикоксибу досягаються через 7 днів при застосуванні у дозі 120 мг один раз на добу з показником кумуляції приблизно 2, що відповідає періоду напіввиведення приблизно 22 години. Кліренс плазми крові після внутрішньовенного введення 25 мг препарату становить приблизно 50 мл/хв.

Окремі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку. Фармакокінетика у пацієнтів літнього віку (віком від 65 років) є подібною до фармакокінетики у молодших пацієнтів.

Стать. Фармакокінетика еторикоксибу є подібною у чоловіків та жінок.

Порушення функції печінки. У пацієнтів з легким порушенням функції печінки (5‒6 балів за шкалою Чайлда‒П’ю) при застосуванні еторикоксибу в дозі 60 мг 1 раз на добу середній показник AUC приблизно на 16% більший, ніж у здорових добровольців при такому ж дозуванні препарату. У пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (7‒9 балів за шкалою Чайлда‒П’ю) при застосуванні еторикоксибу у дозі 60 мг через добу середній показник AUC був подібний до показника у здорових добровольців, які приймали препарат у дозі 60 мг один раз на добу щоденно; застосування еторикоксибу в дозі 30 мг не вивчалось у цій групі пацієнтів. Немає клінічних або фармакокінетичних даних стосовно пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (≥10 балів за шкалою Чайлда‒П’ю).

Порушення функції нирок. Фармакокінетика разової дози еторикоксибу 120 мг у пацієнтів із помірними та тяжкими порушеннями функції нирок, а також у пацієнтів із захворюваннями нирок термінальної стадії, яким проводять гемодіаліз, не відрізняється значним чином від фармакокінетики у здорових добровольців. При гемодіалізі препарат майже не виводиться (кліренс діалізу ‒ приблизно 50 мл/хв).

Діти. Фармакокінетика еторикоксибу в дітей (віком до 12 років) не вивчалась.

У ході досліджень фармакокінетики (n=16), що проводилось за участю підлітків (віком від 12 до 17 років), фармакокінетика у пацієнтів з масою тіла 40‒60 кг, яким призначали еторикоксиб у дозі 60 мг 1 раз на добу, та у пацієнтів з масою тіла більше 60 кг, яким призначали препарат у дозі 90 мг 1 раз на добу, була подібною до фармакокінетики у дорослих, які застосовували еторикоксиб у дозі 90 мг 1 раз на добу. Безпека та ефективність застосування еторикоксибу дітям не встановлені.

ПОКАЗАННЯ

симптоматичне лікування при остеоартриті, ревматоїдному артриті, анкілозуючому спондиліті, а також при болю і ознаках запалення, пов’язаних з гострим подагричний артрит.

Нетривале лікування помірної післяопераційного болю, пов’язаної зі стоматологічними операціями.

Рішення про призначення селективного інгібітору ЦОГ-2 повинне ґрунтуватися на оцінці всіх індивідуальних ризиків у пацієнта.

ЗАСТОСУВАННЯ

Аркоксія застосовують перорально, можна приймати незалежно від їжі. Початок ефекту препарату настає швидше при прийомі натщесерце, що слід враховувати при необхідності швидкого зменшення вираженості симптомів.

Оскільки ризик виникнення порушень з боку серцево-судинної системи при застосуванні еторикоксибу зростає при підвищенні дози і тривалості експозиції, слід проводити короткі курси лікування при застосуванні мінімальних ефективних добових доз. Слід періодично оцінювати потребу в зменшенні симптомів і відповідь на лікування, особливо у пацієнтів з остеоартритом.

Остеоартрит. Рекомендована доза — 30 мг 1 раз на добу. У деяких пацієнтів при недостатньому зменшенні вираженості симптомів підвищення дози до 60 мг може призводити до більш вираженого ефекту. При відсутності поліпшення слід розглянути питання про інші можливі методи лікування.

Ревматоїдний артрит і анкілозуючий спондиліт. Рекомендована доза становить 60 мг 1 раз на добу. У деяких пацієнтів при недостатньому зменшенні вираженості симптомів підвищення дози до 90 мг 1 раз на добу може покращувати терапевтичний ефект. При досягненні клінічної стабілізації пацієнта доцільно знизити дозу до 60 мг 1 раз на добу. При відсутності поліпшення ефекту слід розглянути питання про інші можливі методи лікування.

Гострий біль. У разі появи гострого болю еторикоксиб застосовують тільки в гострий період симптоматично.

Гострий подагричний артрит. Рекомендована доза — 120 мг 1 раз на добу. Під час клінічних досліджень гострого подагричного артриту еторикоксиб застосовували протягом 8 днів.

Післяопераційний біль, пов’язаний зі стоматологічним оперативним втручанням. Рекомендована доза — 90 мг 1 раз на добу протягом максимум 3 днів. Для деяких пацієнтів може знадобитися додаткове післяопераційне знеболювання.

Дози, що перевищують рекомендовані для кожного показання, або не мають додаткової ефективності, або не вивчалися. Тому:

дозування при остеоартриті не повинно перевищувати 60 мг 1 раз на добу;
дозування при ревматоїдному артриті та анкілозуючому спондиліті не повинно перевищувати 90 мг 1 раз на добу;
дозування при гострій подагрі не повинно перевищувати 120 мг 1 раз на добу під час максимального періоду лікування — 8 днів;
дозування при гострому болю після стоматологічного оперативного втручання не повинно перевищувати 90 мг 1 раз на добу протягом максимального 3-денного періоду.

Пацієнти похилого віку. Немає необхідності в корекції дозування у пацієнтів літнього віку. Як і в разі застосування інших препаратів, Аркоксія слід призначати з обережністю пацієнтам похилого віку.

Порушення функції печінки. Незалежно від показань пацієнтам з порушенням функції печінки легкого ступеня (5-6 балів за шкалою Чайлда — П’ю) не слід перевищувати дозу 60 мг 1 раз на добу. Пацієнтам з порушенням функції печінки середнього ступеня тяжкості (7-9 балів за шкалою Чайлда — П’ю) незалежно від показань не слід перевищувати дозу 30 мг 1 раз на добу.

Клінічний досвід застосування обмежений, особливо по відношенню до пацієнтів з порушенням функції печінки помірного ступеня, тому препарат слід призначати з обережністю. Відсутня клінічний досвід застосування препарату у пацієнтів з тяжкою формою порушення функції печінки (≥10 балів за шкалою Чайлд-П’ю); тому препарат протипоказаний таким хворим.

Ниркова недостатність. Корекція дози не потрібна пацієнтам з кліренсом креатиніну ≥30 мл/хв. Застосування еторикоксибу у пацієнтів з кліренсом креатиніну <30 мл/хв протипоказано.

ПРОТИПОКАЗАННЯ

підвищена чутливість до діючої речовини, будь-якої допоміжної речовини препарату;
активна виразка ШКТ або шлунково-кишкова кровотеча;
пацієнтам, у яких виникали бронхоспазм, гострий риніт, назальні поліпи, ангіоневротичний набряк, кропив’янка або інші алергічні реакції після застосування ацетилсаліцилової кислоти або НПЗП, включаючи інгібітори ЦОГ-2;
період вагітності та годування груддю;
тяжкі порушення функції печінки (альбумін плазми крові <25 г/л або ≥10 балів за шкалою Чайлда — П’ю);
нирковий кліренс креатиніну <30 мл/хв;
діти у віці до 16 років;
запальні захворювання кишечника;
застійна серцева недостатність (II-IV за класифікацією NYНA);
пацієнтам з АГ, у яких показники АТ постійно перевищують 140/90 мм рт. ст. і не контролюються адекватно;
діагностована ІХС, захворювання периферичних артерій та/або цереброваскулярні захворювання.

ПОБІЧНА ДІЯ

безпечність застосування еторикоксибу оцінювали в клінічних дослідженнях за участю 9295 пацієнтів, включаючи 6757 хворих з остеоартритом, ревматоїдний артрит і хронічним болем в нижній частині спини (близько 600 пацієнтів з остеоартритом або ревматоїдним артритом отримували лікування протягом року або більше). Профіль побічних явищ був однаковим у пацієнтів з цими захворюваннями, які застосовували еторикоксиб протягом 1 року або більше.

У клінічному дослідженні за участю пацієнтів з гострим подагричним артритом еторикоксиб призначали в дозі 120 мг протягом 8 днів. Профіль несприятливих явищ у цьому дослідженні був в цілому таким же, як в дослідженнях за участю пацієнтів з остеоартритом, ревматоїдним артритом і хронічним болем в нижній частині спини.

У програмі оцінки безпеки для серцево-судинної системи за даними трьох контрольованих досліджень з активним препаратом порівняння 17 412 пацієнтів з остеоартритом або ревматоїдним артритом отримували еторикоксиб (в дозах 60 або 90 мг) в середньому протягом приблизно 18 міс. Дані про безпеку і більш докладна інформація про цю програму представлені в розділі Фармакологічні властивості.

В ході клінічних досліджень за участю пацієнтів з гострим післяопераційним болем після стоматологічних, гінекологічних, хірургічних втручань, включаючи 1222 пацієнта, які застосовували еторикоксиб (в дозах 90 або 120 мг), профіль небажаних явищ був в цілому таким же, як в дослідженнях за участю осіб з остеоартритом, ревматоїдний артрит і хронічним болем в нижній частині спини.

Про наступні побічні реакції повідомлялось з більшою частотою при застосуванні препарату, ніж плацебо, при проведенні клінічних досліджень за участю пацієнтів з остеоартритом, ревматоїдний артрит, хронічним болем в нижній частині спини або анкілозивний спондилоартрит, які застосовували еторикоксиб в дозі 30; 60 або 90 мг протягом 12 тижнів, при проведенні за програмою MEDAL короткострокових досліджень за участю пацієнтів з гострим болем і протягом постмаркетингового періоду.

Таблиця 2

Клас системи органів	Побічні реакції	Категорія частоти*
Інфекції та інвазії	альвеолярний остит	часто
Інфекції та інвазії	гастроентерит, інфекції верхніх дихальних шляхів, інфекції сечовивідного тракту	нечасто
Порушення з боку крові і лімфатичної системи	анемія (переважно в результаті шлунково-кишкової кровотечі), лейкопенія, тромбоцитопенія	нечасто
Порушення з боку імунної системи	гіперчутливість‡ ß	нечасто
Порушення з боку імунної системи	ангіоневротичний набряк/анафілактичні/анафілактоїдні реакції, у тому числі шок‡	рідко
Розлади метаболізму і харчування	набряки/затримка рідини	часто
Розлади метаболізму і харчування	зниження або посилення апетиту, збільшення маси тіла	нечасто
Психічні порушення	тривожність, депресія, погіршення розумової діяльності, галюцинації‡	нечасто
Психічні порушення	сплутаність свідомості‡, неспокійний стан‡	рідко
Порушення з боку нервової системи	запаморочення, головний біль	часто
Порушення з боку нервової системи	дисгевзія, безсоння, парестезія/гіпестезія, сонливість	нечасто
Порушення з боку органів зору	нечіткість зору, кон’юнктивіт	нечасто
Порушення з боку органів слуху і вестибулярного апарату	шум у вухах, запаморочення	нечасто
Порушення з боку серця	серцебиття, аритмія‡	часто
Порушення з боку серця	фібриляція передсердь, тахікардія‡, застійна серцева недостатність, неспецифічні зміни на ЕКГ, стенокардія‡, інфаркт міокарда§	нечасто
Порушення з боку судинної системи	гіпертензія	часто
Порушення з боку судинної системи	припливи крові, інсульт§, транзиторна ішемічна атака, гіпертонічний криз‡, васкуліт‡	нечасто
Порушення з боку органів дихальної системи, грудної клітки і середостіння	бронхоспазм‡	часто
	кашель, диспное, носова кровотеча	нечасто
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту	біль у животі	дуже часто
	запор, метеоризм, гастрит, печія/кислотний рефлюкс, діарея, диспепсія/дискомфорт в ділянці епігастрія, нудота, блювання, езофагіт, виразки в ротовій порожнині	часто
	здуття живота, зміна характеру перистальтики кишечнику, сухість у роті, гастродуоденальні виразки, пептичні виразки, у тому числі перфорація і кровотеча ШКТ, синдром подразненого кишечнику, панкреатит‡	нечасто
Порушення з боку гепатобіліарної системи	підвищення АЛТ, підвищення АСТ	часто
	гепатит‡	рідко
	печінкова недостатність‡, жовтяниця‡	рідко†
Порушення з боку шкіри і підшкірної клітковини	екхімоз	часто
	набряк обличчя, свербіж, висип, еритема‡, кропив’янка‡	нечасто
	синдром Стівенса‒Джонсона‡, токсичний епідермальний некроліз‡, стійка медикаментозна еритема‡	рідко†
Порушення з боку опорно-рухової системи і сполучної тканини	спазми/судоми м’язів, скелетно-м’язовий біль/скутість	нечасто
Порушення з боку нирок і сечовидільної системи	протеїнурія, підвищення рівня креатиніну в сироватці крові, ниркова недостатність/дисфункція	нечасто
Порушення загального стану та порушення, пов’язані зі способом застосування	астенія/втома, грипоподібні симптоми	часто
	біль у грудній клітці	нечасто
Лабораторні дослідження	підвищення рівня азоту сечовини крові, підвищення рівня креатинфосфокінази, гіперкаліємія, підвищення рівня сечової кислоти	нечасто
Лабораторні дослідження	зниження рівня натрію в крові	рідко

*Визначається для кожного терміну побічного явища з частотою в базі даних клінічних досліджень: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); рідко (≥1/10 000, <1/1000); дуже рідко (<1/10 000).

^‡Побічна реакція ідентифікована в ході постмаркетингового спостереження. Частоту визначали по максимальній частоті в клінічних дослідженнях (дані зібрані за показаннями і затвердженої дозі).

^†Частоту визначали відповідно до вимог Керівництва по короткій характеристиці лікарського засобу (2-й перегляд, вересень 2009 року) на підставі розрахованої верхньої межі 95% ДІ для 0 явищ з урахуванням кількості учасників, що приймали препарат Аркоксія, в аналізі даних III фази, порівнянних з дозування та показаннями (n = 15 470).

^ßТермін «гіперчутливість» включає поняття: алергія, лікарська алергія, лікарська гіперчутливість, гіперчутливість, гіперчутливість неуточненная, реакція гіперчутливості і неуточнені алергія.

^§По результатами аналізу тривалих, контрольованих за допомогою плацебо і активного препарату порівняння досліджень, селективні інгібітори ЦОГ-2 були пов’язані з підвищенням ризику виникнення серйозних артеріальних тромботичних подій, включаючи інфаркт міокарда та інсульт. Малоймовірно, що абсолютний ризик виникнення таких явищ перевищує 1% на рік (нечасто).

При застосуванні НПЗП повідомлялося про такі серйозні побічні реакції, як нефротоксичність, включаючи інтерстиціальнийнефрит і нефротичний синдром, тому не можна виключати їх виникнення при застосуванні еторикоксибу.

ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ

вплив на ШКТ. Повідомлялося про ускладнення з боку верхніх відділів ШКТ (перфорація, утворення виразок або кровотеча), іноді з летальним результатом у пацієнтів, які застосовували еторикоксиб.

Рекомендовано з обережністю застосовувати НПЗП при лікуванні пацієнтів з підвищеним ризиком розвитку ускладнень з боку ШКТ: пацієнтів похилого віку, пацієнтів, які застосовують будь-який інший НПЗП або ацетилсаліцилову кислоту одночасно, або пацієнтів з шлунково-кишковими захворюваннями, а саме — виразками і шлунково-кишковими кровотечами в анамнезі.

Існує додатковий ризик розвитку побічних реакцій з боку ШКТ (гастроінтестинальні виразки або інші ускладнення з боку шлунково-кишкового тракту) при одночасному застосуванні еторикоксибу і ацетилсаліцилової кислоти (навіть у низьких дозах). В тривалих клінічних дослідженнях не відмічено виражених відмінностей щодо безпеки з боку ШКТ при застосуванні комбінації селективного інгібітору ЦОГ-2 + ацетилсаліцилова кислота та нестероїдні протизапальні засоби + ацетилсаліцилова кислота.

Вплив на серцево-судинну систему. Клінічні дослідження вказують на те, що застосування селективних інгібіторів ЦОГ-2 пов’язане з ризиком виникнення тромботичних ускладнень (особливо інфаркту міокарда та інсульту) в порівнянні з плацебо і деякими НПЗП. Оскільки ризик серцево-судинних ускладнень може зростати при збільшенні дози та збільшення тривалості застосування еторикоксибу, препарат необхідно призначати на найбільш короткий проміжок часу і в мінімальних ефективних добових дозах. Періодично слід переглядати потребу в симптоматичному полегшенні болю і оцінювати вираженість реакції на лікування, особливо у пацієнтів з остеоартритом.

Пацієнтам з вираженими факторами ризику розвитку серцево-судинних ускладнень (АГ, гіперліпідемія, цукровий діабет, куріння) призначати еторикоксиб слід тільки після ретельного зіставлення ймовірного ризику та користі від застосування препарату.

Селективні інгібітори ЦОГ-2 не заміняють застосування ацетилсаліцилової кислоти для профілактики тромбоемболічних ускладнень при серцево-судинних захворюваннях, оскільки не надають антиагрегантної дії. Тому не слід скасовувати антиагрегаційні препарати.

Вплив на нирки. Ниркові простагландини можуть відігравати компенсаторну роль в підтримці перфузії нирок. Тому при станах, які супроводжуються погіршенням ниркової перфузії, застосування еторикоксибу може призводити до зниження утворення простагландинів і, як наслідок, до зниження ниркового кровотоку, тим самим погіршуючи функцію нирок. Високий ризик розвитку такої реакції у пацієнтів з існуючим порушенням функції нирок, декомпенсованою серцевою недостатністю або цирозом. У таких пацієнтів необхідно контролювати функцію нирок.

Затримка рідини, набряки і АГ. Як і при використанні інших препаратів, які пригнічують синтез простагландинів, затримка рідини, набряки і АГ виникали у пацієнтів, які приймали еторикоксиб. Всі НПЗП, включаючи еторикоксиб, можуть призводити до розвитку або рецидиву застійної серцевої недостатності. Інформацію про реакцію в залежності від дози див. Розділ Фармакодинаміка. З обережністю препарат призначають пацієнтам із серцевою недостатністю, порушенням функції лівого шлуночка або АГ, а також пацієнтам з набряками, що виникли внаслідок будь-яких інших причин. При клінічних ознаках погіршення стану таких пацієнтів слід застосувати відповідні заходи, включаючи скасування прийому еторикоксибу.

Еторикоксиб, особливо у високих дозах, може призводити до більш важкої АГ і навіть частіше, ніж деякі інші НПЗП і селективні інгібітори ЦОГ-2. Тому АГ необхідно контролювати до початку лікування Еторикоксиб і особливу увагу слід приділяти контролю АТ в період лікування Еторикоксиб. АТ слід контролювати протягом 2 тижнів після початку лікування, а потім періодично. Якщо АТ значно підвищується, необхідно розглянути можливість альтернативного лікування.

Вплив на печінку. Підвищення рівня АлАТ та/або АсАТ (приблизно в ≥3 рази в порівнянні з верхньою межею норми) відзначали у 1% пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях і застосовували еторикоксиб в дозах 30; 60 і 90 мг/сут.

Необхідне спостереження за станом всіх пацієнтів з симптомами та/або ознаками порушення функції печінки, а також з патологічними показниками функції печінки. При ознаках порушення функції печінки і при стійких патологічних змінах показників функції печінки (в 3 рази перевищують верхню межу норми) еторикоксиб слід скасувати.

Загальні вказівки. Якщо протягом лікування у пацієнта відзначають погіршення функції будь-який з систем органів, необхідно вжити відповідних заходів і розглянути питання про скасування еторикоксибу. Відповідний медичний нагляд слід проводити при застосуванні еторикоксибу у пацієнтів похилого віку та при порушенні функції нирок, печінки або серця.

З обережністю необхідно починати лікування Еторикоксиб у зневоднених пацієнтів. Рекомендовано провести регідратацію до початку застосування еторикоксибу.

Про розвиток серйозних шкірних реакцій, в деяких випадках з летальним результатом, в тому числі ексфоліативного дерматиту, синдрому Стівенса — Джонсона і токсичний епідермальний некроліз, дуже рідко повідомлялося при застосуванні НПЗП і деяких селективних інгібіторів ЦОГ-2 під час постмаркетингового спостереження (див. Побічна дія ). Максимальний ризик розвитку таких реакцій — на початку терапії, з проявами в більшості випадків протягом першого місяця лікування. Про серйозні реакції гіперчутливості (таких як анафілаксія і ангіоневротичний набряк) повідомлялося у пацієнтів, які застосовують еторикоксиб (див. Побічна дія). Деякі селективні інгібітори ЦОГ-2 можуть підвищувати ризик виникнення шкірних реакцій у пацієнтів з алергічною реакцією на будь-який препарат в анамнезі. Еторикоксиб слід відмінити при перших проявах висипу на шкірі, пошкодженнях слизової оболонки або інших ознаках гіперчутливості. При застосуванні еторикоксибу можуть маскуватися прояви лихоманки та інші ознаки запального процесу.

З обережністю призначають одночасно еторикоксиб і варфарин або інші пероральні антикоагулянти.

Застосування еторикоксибу, як і інших препаратів, що пригнічують ЦОГ і синтез простагландинів, не рекомендоване жінкам, які планують вагітність.

До складу препарату Аркоксія, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, входить лактоза. Пацієнти з такими рідкісними спадковими станами, як непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа і глюкозо-галактозна мальабсорбция, не повинні застосовувати цей препарат.

Застосування в період вагітності та годування груддю. Вагітність. Застосування еторикоксибу, як і інших препаратів, що пригнічують ЦОГ-2, що не рекомендовано жінкам, які планують вагітність.

Немає клінічних даних про застосування еторикоксибу в період вагітності. У дослідженнях на тваринах виявлена репродуктивна токсичність. Потенційний ризик у жінок в період вагітності невідомий. Застосування еторикоксибу протягом останнього триместру вагітності, як і інших препаратів, які пригнічують синтез простагландинів, може призводити до відсутності скорочень матки і передчасного закриття боталлова протоки. Тому застосування еторикоксибу протипоказано в період вагітності. У разі настання у жінки вагітності протягом лікування, еторикоксиб необхідно скасувати.

Період годування груддю. Невідомо, чи екскретується еторикоксиб в грудне молоко. Відомо, що у щурів препарат виділяється з молоком. Жінкам, які застосовують еторикоксиб, годування груддю протипоказане.

Діти. Еторикоксиб протипоказаний для дітей у віці до 16 років.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Пацієнти, у яких під час застосування еторикоксибу виникає запаморочення, вертиго або сонливість, не повинні керувати транспортними засобами та механізмами.

ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ

фармакодинамічні взаємодії

Пероральні антикоагулянти. У пацієнтів, стан яких стабілізований постійним застосуванням варфарину, прийом еторикоксибу в дозі 120 мг на добу супроводжується збільшенням приблизно на 13 % протромбінового часу міжнародного нормалізованого відношення (МНВ). Тому в пацієнтів, які застосовують пероральні антикоагулянти, слід часто перевіряти показники протромбінового часу МНВ, особливо в перші дні прийому еторикоксибу або при зміні його дозування.

Діуретики, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) і антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ. Нестероїдні протизапальні засоби можуть послаблювати ефект діуретиків та інших антигіпертензивних препаратів. У деяких пацієнтів з порушенням функції нирок (наприклад у пацієнтів з дегідратацією або у літніх пацієнтів з ослабленою функцією нирок) одночасне застосування інгібітору АПФ або антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ і препаратів, що інгібують циклооксигеназу, може призводити до подальшого погіршення функції нирок, включаючи гостру ниркову недостатність, що зазвичай має оборотний характер. Слід пам’ятати про можливість таких взаємодій у пацієнтів, які застосовують еторикоксиб одночасно з інгібіторами АПФ або з антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ. Тому такі комбінації слід призначати з обережністю, особливо пацієнтам літнього віку. Слід провести належну гідратацію та розглянути питання про проведення моніторингу функції нирок на початку комбінованого лікування, а також з певною періодичністю і надалі.

Ацетилсаліцилова кислота. У ході дослідження за участю здорових добровольців в умовах рівноважного стану застосування еторикоксибу в дозі 120 мг 1 раз на добу не впливало на антиагрегантну активність ацетилсаліцилової кислоти (81 мг 1 раз на добу). Еторикоксиб можна призначати одночасно з ацетилсаліциловою кислотою в дозах, що застосовуються для профілактики серцево-судинних захворювань (застосування ацетилсаліцилової кислоти в низьких дозах). Однак одночасне застосування низьких доз ацетилсаліцилової кислоти та еторикоксибу збільшує частоту виникнення виразки ШКТ та інших ускладнень порівняно з монотерапією еторикоксибом. Не рекомендовано одночасне застосування еторикоксибу з ацетилсаліциловою кислотою, дози якої вищі за встановлені для профілактики, а також з іншими нестероїдними протизапальними засобами.

Циклоспорин та такролімус. Хоча взаємодія еторикоксибу з цими препаратами не вивчалась, одночасне застосування нестероїдних протизапальних засобів із циклоспорином або такролімусом може посилювати нефротоксичний вплив останніх. Слід контролювати функцію нирок при одночасному застосуванні еторикоксибу з будь-яким із цих препаратів.

Фармакокінетичні взаємодії

Вплив еторикоксибу на фармакокінетику інших препаратів.

Літій. Нестероїдні протизапальні засоби послаблюють виведення літію нирками, тим самим підвищуючи рівень літію в плазмі крові. Якщо необхідно, проводять ретельний контроль рівня літію у крові та коригують дозу літію протягом одночасного застосування цих препаратів, а також при припиненні застосування нестероїдних протизапальних засобів.

Метотрексат. У ході двох досліджень вивчалися ефекти еторикоксибу при застосуванні у дозах 60, 90 або 120 мг один раз на добу протягом 7 днів пацієнтами, які одержували один раз на тиждень метотрексат у дозі від 7,5 до 20 мг при ревматоїдному артриті. Еторикоксиб у дозі 60 і 90 мг не впливав на концентрацію в плазмі крові або нирковий кліренс метотрексату. В одному дослідженні при застосуванні еторикоксибу в дозі 120 мг не спостерігалось впливу на концентрацію в плазмі крові та нирковий кліренс метотрексату, тоді як в іншому дослідженні при застосуванні еторикоксибу в дозі 120 мг концентрація метотрексату в плазмі крові підвищувалася на 28 %, а нирковий кліренс метотрексату знижувався на 13 %. При одночасному призначенні еторикоксибу та метотрексату слід проводити відповідний моніторинг стосовно появи токсичного впливу метотрексату.

Пероральні контрацептиви. Еторикоксиб у дозі 60 мг при одночасному застосуванні з пероральними контрацептивами, що містять 35 мкг етинілестрадіолу та 0,5–1 мг норетиндрону, протягом 21 дня призводив до підвищення AUC0-24 етинілестрадіолу на 37 %. Еторикоксиб у дозі 120 мг при застосуванні з вищевказаними пероральними контрацептивами одночасно або через 12 годин підвищував у рівноважному стані значення AUC0-24 етинілестрадіолу на 50–60 %. Про таке підвищення концентрації етинілестрадіолу слід пам’ятати при виборі перорального контрацептиву з різним вмістом етинілестрадіолу, який застосовуватиметься одночасно з еторикоксибом. Підвищення експозиції етинілестрадіолу може збільшувати частоту виникнення побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням пероральних контрацептивів (наприклад тромбоемболії вен у жінок групи ризику).

Гормонозамісна терапія (ГЗТ). Прийом 120 мг еторикоксибу з гормонозамісними препаратами, що включають кон’юговані естрогени (0,625 мг «Премарину™»), протягом 28 днів збільшує середній показник AUC0-24 у рівноважному стані некон’югованого естрону (на 41 %), еквіліну (на 76 %) і 17-β-естрадіолу (на 22 %). Вплив доз еторикоксибу, рекомендованих для тривалого застосування (30, 60 і 90 мг), не вивчався. Порівняно зі збільшенням при монотерапії препаратом «Премарин™» дозування з 0,625 до 1,25 мг, вплив еторикоксибу в дозах 120 мг на експозицію (AUC0-24) естрогенних компонентів препарату «Премарин™» був меншим, ніж на половину. Клінічне значення такого підвищення невідоме, а прийом високих доз препарату «Премарин™» одночасно з еторикоксибом не вивчався. Слід брати до уваги таке збільшення концентрації естрогену при виборі гормонального препарату для застосування у період постменопаузи при одночасному застосуванні з еторикоксибом, оскільки зростання експозиції естрогену підвищує ризик виникнення побічних реакцій при замісній гормонотерапії.

Преднізон/преднізолон. У дослідженнях взаємодії еторикоксиб не виявляв клінічно значущого впливу на фармакокінетику преднізону/преднізолону.

Дигоксин. При застосуванні еторикоксибу в дозі 120 мг 1 раз на добу протягом 10 днів здоровим добровольцям не спостерігався вплив на показник AUC_0-24 у рівноважному стані та на виведення дигоксину нирками. Спостерігалося збільшення показника C_max дигоксину (приблизно на 33%). Таке підвищення, як правило, не є суттєвим у більшості пацієнтів. Однак слід спостерігати за станом пацієнтів з високим ризиком токсичної дії дигоксину при одночасному призначенні еторикоксибу та дигоксину.

Вплив еторикоксибу на препарати, що метаболізуються сульфотрансферазами

Еторикоксиб є інгібітором активності людської сульфотрансферази, зокрема SULT1E1, а також може підвищувати концентрацію етинілестрадіолу в сироватці крові. Оскільки на сьогодні даних про вплив численних сульфотрансфераз недостатньо, а клінічні ефекти багатьох препаратів вивчаються, доцільно з обережністю призначати еторикоксиб одночасно з іншими препаратами, що метаболізуються головним чином людськими сульфотрансферазами (такими як пероральний сальбутамол та міноксидил).

Вплив еторикоксибу на препарати, що метаболізуються ізоферментами CYP

За даними досліджень in vitro, не очікується пригнічення цитохромів Р450 (CYP) 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2E1 або 3А4. У ході досліджень за участю здорових добровольців щоденне застосування еторикоксибу в дозі 120 мг не впливало на активність печінкового CYP3A4, що встановлено за еритроміциновим дихальним тестом.

Вплив інших препаратів на фармакокінетику еторикоксибу

Основний шлях обміну еторикоксибу залежить від ферментів CYP. CYP 3A4 сприяє метаболізму еторикоксибу in vivo. Дослідження in vitro вказують на те, що CYP 2D6, CYP 2C9, CYP 1A2 та CYP 2C19 також можуть каталізувати основний шлях обміну еторикоксибу, але їх кількісні характеристики не вивчались in vivo.

Кетоконазол. Кетоконазол є потужним інгібітором CYP3A4. При застосуванні здоровими добровольцями у дозах 400 мг 1 раз на добу протягом 11 днів кетоконазол не чинив клінічно значущого впливу на фармакокінетику еторикоксибу в разовій дозі 60 мг (збільшення AUC на 43%).

Вориконазол і міконазол. Одночасне застосування перорального вориконазолу або міконазолу у вигляді орального гелю для місцевого застосування (потужні інгібітори CYP 3A4) з еторикоксибом викликало невелике підвищення експозиції еторикоксибу, що, однак, не вважалося клінічно значущим згідно з опублікованими даними.

Рифампіцин. Одночасне призначення еторикоксибу та рифампіцину (потужного індуктора ферментів CYP) призводило до зниження концентрації еторикоксибу в плазмі крові на 65%. Це може супроводжуватись повторним проявом симптомів. В той час як такі дані можуть вказувати на збільшення дози, не рекомендовано застосовувати еторикоксиб у дозах, що перевищують вказані для кожного показання, оскільки не вивчалось комбіноване застосування рифампіцину та еторикоксибу в таких дозах.

Антациди. Антацидні препарати не чинять клінічно значущого впливу на фармакокінетику еторикоксибу.

ПЕРЕДОЗУВАННЯ

в клінічних дослідженнях застосування однократної дози еторикоксибу до 500 мг або багатократного прийому в дозі 150 мг/добу протягом 21 дня не викликав істотних токсичних ефектів. Повідомлялося про гостре передозування еторикоксибом, хоча в більшості випадків про побічні реакції не повідомлялося. Побічні реакції, які відзначали найчастіше, можна було порівняти з профілем безпеки еторикоксибу (наприклад реакції з боку ШКТ, серця і нирок).

У разі передозування доцільно застосовувати звичайні підтримуючі заходи, наприклад видалення неабсорбованого препарату з ШКТ, ведення клінічного спостереження і, при необхідності, проведення підтримуючого лікування.

Еторикоксиб не виводиться при гемодіалізі; невідомо, чи виводиться препарат при проведенні перитонеального діалізу.

УМОВИ ЗБЕРІГАННЯ

при температурі не вище 30 °С.

ІНСТРУКЦІЯ МОЗ

Внимание: Эта статья опубликована исключительно в ознакомительных целях. Информация не является медицинской рекомендацией и не побуждает к каким-либо действиям. Перед применением любых препаратов или методов лечения обязательно проконсультируйтесь с врачом.

Отказ от ответственности: Все материалы на этом сайте защищены авторскими правами. Перепечатка и использование информации разрешены только с указанием источника. Вся информация носит информационный характер и не является заменой консультации с профессионалами в области медицины. Использование материалов допускается только с соблюдением возрастных ограничений, если таковые предусмотрены.

Facebook

Читать еще: