ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
фармакодинамика. Амписульбин представляет собой комбинацию бета-лактамного ингибитора — сульбактама и бактерицидного бета-лактамного антибиотика — ампициллина.
Ампициллин относится к группе пенициллинов широкого спектра действия и активен в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Ампициллин проявляет бактерицидное действие, подавляя биосинтез оболочек клеток микроорганизмов в фазе пролиферации.
Сульбактам подавляет бета-лактамазы бактерий, которые инактивируют пенициллины, таким образом усиливает действие ампициллина к устойчивым по отношению к пенициллину микроорганизмам. Сульбактам проявляет антибактериальную активность только к Neisseriaceae, Acinetobacter calcoaceticus, Bacteroides spp., Moraxella Branhamella catarrhalis и Burkholderia cepacia.
Устойчивость к сульбактаму/ампициллину может базироваться на следующих механизмах:
- инактивации бета-лактамаз, вследствие чего у сульбактама/ампициллина нет достаточного влияния на бактерии, продуцирующие бета-лактамазу;
- снижении аффинности пенициллинсвязывающих белков (ПСБ) в связи с мутацией существующих ПСБ или в связи с продуцированием дополнительных ПСБ со сниженной аффинностью к ампициллину;
- недостаточному подавлению ПСБ из-за слабой пенетрации ампициллина во внешнюю стенку клетки.
Обычно чувствительные виды микроорганизмов
Аэробные грамположительные бактерии: Staphylococcus aureus (метициллинчувствительный), Enterococcus faecalis, Streptococcus pneumonia и другие стрептококки.
Аэробные грамотрицательные бактерии: Haemophilus influenzae и parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae и meningitidis.
Анаэробные бактерии: Bacteroides fragilis и другие виды этого рода.
Виды, приобретающие резистентность в единичных случаях
Аэробные грамположительные бактерии: Enterococcus faecium, Staphylococcus epidermidis.
Аэробные грамотрицательные бактерии: E. coli, бактерии рода Klebsiella и Proteus.
Врожденные резистентные микроорганизмы
Аэробные грамположительные бактерии: Staphylococcus aureus (метициллинустойчивый).
Аэробные грамотрицательные бактерии: Psuedomonas aeruginosa, Enterobacter cloacae, виды Citrobacter, Morganella morganii, Serratia и все энтеробактерии, продуцирующие бета-лактамазу I типа.
Контрольные показатели
Для сульбактама/ампициллина рекомендованы следующие контрольные показатели МПК (мкг/мл согласно EUCAST): чувствительный ≤2, резистентный ≥8.
Уровень резистентности может варьировать в зависимости от географического положения и времени, поэтому для лечения при тяжелых инфекциях желательно иметь локальную информацию о резистентности для выбранных видов. В случае необходимости следует обратиться за советом к эксперту, если локальный уровень резистентности достигает таких значений, при которых польза от препарата ставится под сомнение, хотя бы в случае некоторых видов инфекций. Рекомендуется установить микробиологический диагноз, включая идентификацию возбудителя и определение чувствительности к клиндамицину во время лечения тяжелых инфекций или в случае резистентности к терапии.
Фармакокинетика
Всасывание/распределение
Как после в/в, так и после в/м введения достигаются высокие концентрации ампициллина/сульбактама в плазме крови. После в/в применения ампициллина/сульбактама достигаются концентрации выше, чем после в/м, но биодоступность ампициллина/сульбактама после в/м введения является почти полной. Кроме того, сульбактам/ампициллин хорошо распределяется в большинстве тканей, жидкостей организма и секрециях.
Метаболизм
Пока не определены метаболиты сульбактама и ампициллина.
Выведение
T½ как сульбактама, так и ампициллина у взрослых составляет ≈1 ч. У пациентов в возрасте старше 65 лет T½ колеблется между 2 и 3 ч. В возрасте от 1 до 1,5 года T½ несколько короче (≈50 мин), тогда как он гораздо длиннее (8–9 ч) у новорожденных и недоношенных детей. Около 80% обоих веществ выводится в неизмененном виде с мочой в течение 8 ч после введения разовой дозы сульбактама/ампициллина.
Одновременное применение сульбактама и ампициллина не приводит к клинически важным отклонениям от кинетических параметров, отмечаемых при введении разовой дозы отдельных субстанций.
ПОКАЗАНИЯ
лечение при инфекциях, вызванных чувствительными к компонентам препарата микроорганизмами:
- инфекции верхних и нижних дыхательных путей, в том числе синусит, средний отит, эпиглоттит и бактериальная пневмония;
- инфекции мочевых путей и пиелонефрит;
- внутрибрюшные инфекции, в том числе перитонит, холецистит, эндометрит и воспаления органов таза;
- бактериальная септицемия;
- инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов;
- гонококковая инфекция.
Препарат можно назначать в периоперационный период с целью снижения частоты возникновения послеоперационных инфекций у пациентов, перенесших операции на брюшной и тазовой полости и у которых возможно инфицирование в брюшной полости. При кесаревом сечении или прерывании беременности препарат можно применить с целью профилактики для снижения частоты случаев послеоперационного сепсиса.
Следует принимать во внимание, что сульбактам/ампициллин неэффективен против Pseudomonas aeruginosa.
При применении препарата необходимо учесть официальные рекомендации относительно соответствующего применения противомикробных веществ.
ПРИМЕНЕНИЕ
перед началом терапии с применением препарата Амписульбин и лидокаина или иного анестетика необходимо провести кожные пробы для определения индивидуальной чувствительности к этим лекарственным средствам (в случае приема последних необходимо учитывать информацию о безопасности применения).
Препарат вводят в/в и в/м (в виде болюсной инъекции или инфузии).
Для подготовки к применению препарат следует развести стерильной водой для инъекций или другим совместимым р-ром. После добавления растворителя следует подождать несколько минут до полного исчезновения пены, после чего визуально оценить полноту растворения.
Препарат растворять с помощью по меньшей мере 3,2 мл воды для инъекций (или другого совместимого р-ра) соответственно. Вводить в/м, в виде болюсной инъекции (не менее 3 мин). При большем разведении дозу можно вводить как болюсно, так и в виде инфузии (в течение 15–30 мин).
При в/м применении препарат следует вводить глубоко в мышцу; если инъекции болезненны, то для восстановления порошка можно использовать 0,5% стерильный р-р лидокаина гидрохлорида для инъекций или другой подходящий местный анестетик.
Максимальная конечная концентрация сульбактама/ампициллина — 125 мг/250 мг в 1 мл.
Лечение при инфекциях, вызванных чувствительными к сульбактаму и ампициллину микроорганизмами
Применение у взрослых. В зависимости от тяжести инфекции суточную дозу препарата от 1,5 до 12 г следует применять в разделенных дозах каждые 6–8 ч (каждые 12 ч при менее тяжелых инфекциях); максимальная суточная доза не должна превышать 12 г для препарата (4 г — для сульбактама) (табл. 1).
Таблица 1
| Степень тяжести инфекции | Суточная доза, г |
|---|---|
| Легкая | 1,5–3 (от 0,5+1 до 1+2) |
| Среднетяжелая | до 6 (2+4) |
| Тяжелая | до 12 (4+8) |
Применение у детей. Новорожденным в 1-ю неделю жизни (особенно недоношенным) препарат, как правило, назначают в дозе 75 мг/кг/сут (что соответствует 25 мг/кг/сут сульбактама и 50 мг/кг/сут ампициллина) в разделенных дозах каждые 12 ч.
У новорожденных в возрасте старше 1 нед и детей младше 1 года суточная доза препарата составляет 150 мг/кг (что соответствует 50 мг/кг/сут сульбактама и 100 мг/кг/сут ампициллина) и должна быть применена в разделенных дозах с интервалом 12 ч.
У детей в возрасте старше 1 года суточная доза препарата составляет 150 мг/кг (что соответствует 50 мг/кг/сут сульбактама и 100 мг/кг/сут ампициллина). Препарат, как правило, вводят каждые 6–8 ч.
Для профилактики хирургических инфекций доза препарата составляет 1,5–3 г, ее следует вводить во время вводного наркоза, что обеспечивает достаточное время для достижения эффективных концентраций в плазме крови и тканях во время операции. Дозу можно вводить повторно через каждые 6–8 ч; применение препарата, как правило, прекращают через 24 ч после операции, за исключением тех случаев, когда применение препарата предназначено в терапевтических целях.
Для лечения при неосложненной гонорее препарат можно вводить 1 раз в дозе 1,5 г в/в или в/м. С целью продления времени сохранения концентрации сульбактама и ампициллина в плазме крови следует одновременно применять пробенецид в дозе 1 г перорально.
Применение у больных с нарушением функции почек. У больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) выведение сульбактама и ампициллина снижается в равной степени, поэтому их соотношение в плазме крови не изменяется. Для таких пациентов интервалы между дозами препарата должны быть продлены в соответствии с обычной практикой применения ампициллина (табл. 2).
Таблица 2
| Клиренс креатинина, мл/мин | Интервал между дозами, ч |
|---|---|
| >30 | 6–8 |
| 15–29 | 12 |
| 5–14 | 24 |
| <5 | 48 |
Пациенты, находящиеся на диализе. Как сульбактам, так и ампициллин одинаково элиминируются путем гемодиализа. Поэтому его следует применить немедленно после диализа и затем, до начала следующего диализа, применять с интервалом в 48 ч.
Применение у пациентов с нарушениями функций печени. Для пациентов с нарушенной функцией печени коррекции дозы не требуется.
Применение у лиц пожилого возраста. При отсутствии почечной недостаточности коррекции дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется.
Продолжительность лечения зависит от тяжести инфекции и обычно составляет 5–14 дней, однако в более тяжелых случаях она может быть увеличена или может быть дополнительно назначен ампициллин. Как правило, лечение продолжают еще в течение 48 ч после нормализации температуры тела и исчезновения других симптомов бактериальной инфекции.
Продолжительность лечения при инфекциях, вызванных гемолитическим стрептококком, должна составлять не менее 10 дней с целью избежания ревматоидной лихорадки и гломерулонефрита.
Инструкции по разведению
Концентрированный р-р для в/м применения следует использовать в течение 1 ч после восстановления.
Использование препарата для инфузии в зависимости от типа выбранного растворителя указано в табл. 3.
Таблица 3
| Растворитель | Концентрация сульбактама/ампициллина, мг/мл | Время хранения, ч | |
|---|---|---|---|
| t=25 °С | t=4 °C | ||
| Стерильная вода для инъекций | до 45 | 8 | – |
| 45 | – | 48 | |
| до 30 | – | 72 | |
| 0,9% р-р натрия хлорида | до 45 | 8 | – |
| 45 | – | 48 | |
| до 30 | – | 72 | |
| Р-р лактата натрия | до 45 | 8 | – |
| до 45 | 24 | ||
| 5% водный р-р декстрозы | 15–30 | 2 | – |
| до 3 | 4 | – | |
| до 30 | – | 4 | |
| 5% водный р-р декстрозы в 0,45% р-ре натрия хлорида | до 3 | 4 | – |
| до 15 | – | 4 | |
| 10% водный р-р инвертированного сахара | до 3 | 4 | – |
| до 30 | – | 3 | |
| Р-р Рингера лактатный | до 45 | 8 | – |
| до 45 | – | 24 |
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
- гиперчувствительность к любым компонентам препарата;
- аллергические реакции в анамнезе к любым видам пенициллинов. Также необходимо учитывать возможность возникновения перекрестной аллергии на цефалоспорины;
- инфекционный мононуклеоз и лимфатическая лейкемия — из-за склонности к развитию реакций кожи, подобных кори.
Если для восстановления порошка используют 0,5% стерильный р-р лидокаина гидрохлорида для инъекций или другой местный анестетик, необходимо принимать во внимание противопоказания, указанные в инструкции по применению соответствующего лекарственного средства.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
поскольку препарат содержит ампициллин и сульбактам, разновидности и частота возможных побочных эффектов подобны изученным для обоих веществ.
Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: обратимые изменения в составе крови, такие как анемия, гемолитическая анемия, лейкопения, нейтропения, эозинофилия, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, изменения показателей коагуляции крови.
Нарушения со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, усталость, сонливость, нейротоксические реакции (судороги).
Нарушения со стороны ЖКТ: диарея, ощущение тяжести в эпигастральной области, тошнота, рвота, анорексия, метеоризм, вздутие живота, энтероколит и псевдомембранозный колит.
Нарушения со стороны мочевыделительной системы: интерстициальный нефрит, задержка мочи, дизурия.
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь, зуд и другие реакции кожи, воспаление слизистой оболочки (глоссит, стоматит, черный (волосатый) язык).
Нарушения со стороны костной системы, мышц и соединительной ткани: боль в суставах, незначительное и временное повышение уровня КФК.
Инфекции и инвазии: слишком быстрый рост устойчивых организмов, кандидоз.
Общие нарушения и нарушения в месте введения: боль в месте инъекции, особенно при введении; флебит или реакция в месте инъекции после в/в применения, боль в грудной клетке, субстернальная боль, эритема, носовое кровотечение, кровотечение слизистой оболочки.
Нарушения со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, такие как синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и мультиформная эритема, анафилактоидные реакции, включая анафилактический шок, агранулоцитоз, ангионевротический отек, эксфолиативный дерматит, отек лица.
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: преходящее и незначительное повышение уровня трансаминаз в крови (АлАТ, АсАТ), гипербилирубинемия, отклонения показателей функции печени, желтуха, гепатит (иногда с летальным исходом), холестатический гепатит.
Дети: доступные данные о безопасности применения у детей, получавших лечение препаратом, демонстрируют побочные реакции, подобные возникавшим у взрослых. Атипичный лимфоцитоз был указан у 1 ребенка.
Лабораторные изменения: повышение уровня ЩФ, ЛДГ, азота мочевины крови, лимфоцитов, моноцитов, базофилов, эозинофилов, тромбоцитов; снижение уровня гематокрита, лимфоцитов, эритроцитов и гиалиновых цилиндров.
ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ
у пациентов с установленными аллергическими реакциями, такими как сенная лихорадка, крапивница или БА, риск реакций гиперчувствительности повышен.
Как и в случае с другими пенициллинами, редко сообщалось о возникновении анафилактического шока у пациентов, которым была назначена терапия препаратом. Такую реакцию чаще отмечают у пациентов, в анамнезе которых имеются аллергические реакции на пенициллины или другие аллергические реакции. Перед назначением терапии препаратом следует подробно расспросить пациента о реакциях гиперчувствительности к пенициллинам, цефалоспоринам или другим веществам. При возникновении аллергической реакции на лекарственное средство следует прекратить терапию препаратом и/или начать соответствующее лечение. Серьезные анафилактические реакции требуют лечения эпинефрином. В случае необходимости следует назначить кислород (возможно, после интубации) и ГКС в/в.
С целью своевременного выявления признаков чрезмерного роста нечувствительных микроорганизмов, включая грибы, следует регулярно контролировать состояние пациента.
Необходимо соблюдать осторожность при назначении антибиотика в сочетании с ГКС, поскольку существует возможность развития суперинфекции из-за снижения устойчивости к инфекциям. При возникновении суперинфекции следует прекратить применение препарата и начать соответствующую терапию.
При применении антибактериальных препаратов, включая сульбактам/ампициллин, сообщалось о развитии антибиотикассоциированной диареи, вызванной Clostridium difficile (CDAD), со степенью тяжести от легкой диареи до колита с летальным исходом. Применение антибактериальных препаратов влияет на нормальную флору кишечника и приводит к повышенному росту C. difficile. C. difficile продуцирует токсины А и В, что, в свою очередь, способствует развитию CDAD.
Штаммы C. difficile, продуцирующие токсины, могут повышать заболеваемость и летальность, поскольку такие инфекции резистентны к антибактериальной терапии и могут потребовать колэктомии. Возможность CDAD должна быть рассмотрена для всех пациентов с диареей, которая является следствием антибактериальной терапии. Необходим тщательный анализ анамнеза, поскольку о развитии CDAD сообщалось после 2 мес по завершении антибактериальной терапии.
В случае сильной и длительной диареи следует немедленно прекратить терапию препаратом и начать соответствующую терапию (например прием ванкомицина для перорального применения 4 раза по 250 мг ежедневно). Противопоказаны препараты, подавляющие перистальтику кишечника.
Перед началом лечения гонореи, при подозрении относительно одновременного наличия сифилиса, необходимо предварительно провести исследование методом темного поля. Далее в течение по меньшей мере 4 мес требуется проводить серологические тесты с частотой 1 раз в месяц.
Во время длительной терапии рекомендуется контролировать функцию печени, почек и системы кроветворения, особенно при применении у новорожденных (прежде всего недоношенных) и младенцев.
Во избежание развития резистентности и проявлений побочных эффектов, комбинацию ампициллина и сульбактама можно применять только в тех случаях, когда эффективности только одного из веществ недостаточно.
Поскольку инфекционный мононуклеоз имеет вирусное происхождение, не следует применять в лечении ампициллин. У большинства пациентов с мононуклеозом, получавших ампициллин, возникала сыпь на коже. Возможно, пациенты с ВИЧ-инфекцией имеют также повышенный риск возникновения сыпи на коже.
Пациентам с ограничениями в потреблении натрия следует принимать во внимание, что 1,5 г содержит ≈115 мг (5 ммоль) натрия.
Перед применением лидокаина или другого местного анестетика необходимо проводить кожные пробы для определения индивидуальной чувствительности к этим лекарственным средствам (в случае использования последних необходимо учесть информацию о безопасности их применения).
Применение в период беременности и кормления грудью. Недостаточно данных относительно применения сульбактама/ампициллина у беременных. Не было сообщений о дефектах развития или эмбриотоксическом эффекте в исследованиях на животных. Однако следует применять в период беременности только в случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Сульбактам проникает через плацентарный барьер.
Кормление грудью. Небольшие количества ампициллина и сульбактама проникают в грудное молоко. Недостаточно данных относительно применения в период кормления грудью, поэтому во время терапии препаратом следует прекратить кормление грудью.
Дети. Применяют у детей с рождения.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Во время лечения у некоторых пациентов возможно возникновение побочных реакций со стороны ЦНС (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ), поэтому необходимо соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций .
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
ацетилсалициловая кислота, индометацин и фенилбутазон задерживают элиминацию пенициллинов.
Аллопуринол — при одновременном применении аллопуринола и ампициллина частота возникновения сыпи у пациентов, получающих оба препарата, существенно повышается по сравнению с соответствующей частотой у лиц, применяющих только ампициллин.
Аминогликозиды — одновременное применение ампициллина с аминогликозидами in vitro приводит к взаимной инактивации; если эти группы антибактериальных препаратов применяют одновременно, то вводить их следует в разные места с интервалом не менее 1 ч.
Антикоагулянты — парентеральные пенициллины могут нарушить функцию агрегации тромбоцитов и показатели коагуляции. Эти эффекты могут усилиться при одновременном применении антикоагулянтов.
Бактериостатические препараты (хлорамфеникол, эритромицин, сульфаниламиды и тетрациклины) могут влиять на бактерицидное действие пенициллинов, поэтому лучше избегать их одновременного применения.
Эстрогены (пероральные контрацептивы) — имеются сообщения о снижении эффективности пероральных контрацептивов у женщин, получавших ампициллин, следствием чего стала незапланированная беременность. Несмотря на то что это влияние слабое, пациентам следует применять другой или дополнительный метод контрацепции в период приема ампициллина.
Метотрексат — одновременное применение с пенициллинами приводило к снижению клиренса метотрексата и интоксикации метотрексатом. Такие пациенты требуют тщательного наблюдения, также для них может быть необходимым применение кальция фолината в повышенных дозах в течение длительного времени.
Пробенецид снижает почечную экскрецию ампициллина и сульбактама; при сочетанном применении возникает повышение уровня концентраций активных веществ в плазме крови, удлиняется T½ и повышается риск возникновения токсичности. Обычно этот эффект может быть применен для некоторых заболеваний (например гонорея) с целью обеспечения концентрации препарата в плазме крови в течение более длительного времени.
Влияние на лабораторные показатели — ложноположительный результат по глюкозурии может быть отмечен при определении глюкозы в моче (с помощью реактива Бенедикта, Фелинга и Клинитеста). В таких случаях определение глюкозы следует проводить ферментативным путем. Может влиять на показатели уробилиногена.
При применении ампициллина у беременных отмечали временное снижение в плазме крови уровней конъюгированных эстрогенов, эстриола глюкуронида, конъюгированного эстрона и эстрадиола. Подобные эффекты возможны и при применении препарата.
Несовместимость
Сульбактам/ампициллин и аминогликозиды следует восстанавливать и вводить отдельно в связи с in vitro инактивацией аминогликозидов аминопенициллинами. Из-за наличия ампициллина разведенная форма препарата несовместима со следующими лекарственными средствами: гентамицин, канамицин, хлорпромазин, гидралазин. Из-за несовместимости препарат следует применять отдельно от таких лекарственных средств: инъекционный метронидазол, инъекционный тетрациклин, тиопентал натрия, преднизолон, прокаин, суксаметония хлорид и норэпинефрин. Ампициллин менее стабилен в р-рах, содержащих глюкозу и другие карбогидраты, кроме этого, его не следует смешивать с кровью, препаратами крови, белковыми гидролизатами и аминокислотами. Ампициллин, а следовательно, и препарат несовместимы с аминогликозидами, поэтому их не следует смешивать в одной емкости.
ПЕРЕДОЗИРОВКА
информация об острой токсичности сульбактама натрия/ампициллина натрия у людей ограничена. Ожидаемыми проявлениями передозировки лекарственного средства является, прежде всего, увеличение количества проявлений побочных реакций. Требуется учитывать, что высокие концентрации бета-лактамных антибиотиков в СМЖ могут вызывать неврологические эффекты, включая судороги. В случае судорог рекомендовано лечение с применением диазепама. Поскольку и ампициллин, и сульбактам выводятся с помощью гемодиализа, эта процедура может ускорить выведение препарата из организма, если передозировка возникла у пациентов с почечной недостаточностью.
УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ
в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.
ПЕРЕВОД ИНСТРУКЦИИ МОЗ
Внимание: Эта статья опубликована исключительно в ознакомительных целях. Информация не является медицинской рекомендацией и не побуждает к каким-либо действиям. Перед применением любых препаратов или методов лечения обязательно проконсультируйтесь с врачом.
Отказ от ответственности: Все материалы на этом сайте защищены авторскими правами. Перепечатка и использование информации разрешены только с указанием источника. Вся информация носит информационный характер и не является заменой консультации с профессионалами в области медицины. Использование материалов допускается только с соблюдением возрастных ограничений, если таковые предусмотрены.