АЛОКСИ - инструкция, состав, применение, дозировка, показания, противопоказания, отзывы

Действующее вещество: палоносетрона гидрохлорид;

5 мл раствора содержат палоносетрона гидрохлорида 250 мкг;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421); трилон Б; цитрат натрия; кислота лимонная моногидрат; натрия гидроксид; соляная кислота, разведенная; вода для инъекций.

Прозрачный, почти бесцветный раствор, без признаков загрязнения.

Фармакодинамика

Алокси - селективный высокоаффинный антагонист 5-НТ ₃ рецепторов. Механизм действия связан с угнетением рвотного рефлекса путем блокады серотониновых 5-НТ ₃ рецепторов на уровне нейронов центральной нервной системы.

Фармакокинетика

Абсорбция

Среднее значение периода полувыведения после внутривенного применения составляет около 40 часов. Средние значения максимальной концентрации в плазме крови (C _max ) и площади под кривой «концентрация-время» (AUC _{0- ¥} ) в целом являются дозопропорциональными в диапазоне доз 0,3-90 мкг/кг у здоровых добровольцев и у пациентов с онкологическими заболеваниями.

После внутривенного применения 0,75 г палоносетрона один раз в сутки однократно у 11 пациентов с раком яичка среднее (± стандартное отклонение (СО)) увеличение плазменных концентраций с 1-го по 5-й день составило 42±34%. После внутривенного применения 0,25 мг палоносетрона один раз в сутки в течение 3 дней у 12 здоровых добровольцев среднее (±СО) увеличение плазменных концентраций палоносетрона с 1-го по 3-й день составило 110±45%.

В ходе исследований было показано, что общая экспозиция (AUC0- ¥) при внутривенном применении дозы 0,25 мг палоносетрона один раз в сутки в течение 3 дней подряд аналогична общей экспозиции при внутривенном однократном применении дозы 0,75 мг, однако при этом значения C _max при однократном применении дозы 0,75 мг выше.

Распределение

При применении в рекомендованных дозах палоносетрон широко распределяется в организме с объемом распределения около 6,9-7,9 л/кг. Примерно 62% дозы палоносетрона связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм

Выведение палоносетрона происходит двумя путями: около 40% выводится почками и около 50% метаболизируется с образованием двух основных метаболитов, которые имеют менее 1% антагонистической активности палоносетрона относительно 5-НТ ₃ рецепторов. В ходе исследований метаболизма in vitro было показано, что в метаболизме палоносетрона задействованы изофермент CYP2D6 и в меньшей степени - изоферменты CYP3A4 и CYP1A2. Однако отсутствуют клинические фармакокинетические различия у пациентов с медленным и быстрым метаболизмом субстратов изофермента CYP2D6. Палоносетрон в клинически значимых концентрациях не ингибируется и не индуцирует изоферменты системы цитохрома P450.

Выведение

После внутривенного применения однократной дозы 10 мкг/кг [¹⁴C] - палоносетрона около 80% дозы обнаруживали в течение 144 часов в моче, при этом доля неизмененного действующего вещества палоносетрона составляла примерно 40% от введенной дозы. После болюсного применения однократной дозы у здоровых добровольцев общий клиренс палоносетрона из организма составлял 173±73 мл / мин, а почечный клиренс - 53 ± 29 мл / мин. Низкая скорость общего клиренса из организма и большой объем распределения обусловливают конечный период полувыведения продолжительностью около 40 часов. У 10% пациентов среднее значение конечного периода полувыведения составляет более 100 часов.

Фармакокинетика в отдельных популяциях

Пациенты пожилого возраста

Возраст пациента не влияет на фармакокинетику палоносетрона. Для пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Пол

Пол пациента не влияет на фармакокинетику палоносетрона. Корректировка дозы в зависимости от пола пациента не требуется.

Педиатрическая популяция

Фармакокинетические данные при однократном введении препарата Алокс были получены в подгруппе педиатрических пациентов с раком (n=280), получавших препарат в дозе 10 мкг/кг или 20 мкг/кг. При увеличении дозы с 10 мкг/кг до 20 мкг/кг наблюдалось дозопропорциональное увеличение среднего значения AUC. После однократной инфузии препарата Алокс в дозе 20 мкг / кг максимальная концентрация в плазме крови (С_Т), определенная в конце 15-минутной инфузии, отличалась высокой вариабельностью во всех возрастных группах с тенденцией к снижению у пациентов в возрасте до 6 лет по сравнению с педиатрическими пациентами старшего возраста. Период полураспада составлял 29,5 часа во всех возрастных группах (диапазон примерно от 20 до 30 часов) после введения препарата в дозе 20 мкг/кг.

Общий клиренс (л/ч/кг) у пациентов в возрасте от 12 до 17 лет был подобен данному показателю у здоровых взрослых добровольцев. Явного различия в объеме распределения, выраженном в л/кг, нет.

Почечная недостаточность

Для пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Данные по фармакокинетике у пациентов на гемодиализе отсутствуют.

Печеночная недостаточность

Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью не требуется коррекции дозы палоносетрона.

Поскольку палоносетрон может увеличивать время пассажа содержимого толстого кишечника, после введения препарата необходимо наблюдать за состоянием пациентов с запорами в анамнезе или с признаками подострой обструкции кишечника. Сообщалось о двух случаях возникновения запора с каловой пробкой, для лечения которой потребовалась госпитализация, на фоне применения палоносетрона в дозе 750 мкг.

Все исследуемые дозы палоносетрона не приводили к клинически значимого удлинения интервала QT, скорректированного по частоте сердечных сокращений (QTc).

Однако, как и другие антагонисты 5-гидрокситриптамина 3 (5-НТ₃), этот препарат следует с осторожностью применять пациентам, которые имеют удлинение интервала QT или склонны к его развитию. К таким пациентам относятся лица с удлинением интервала QT в личном или семейном анамнезе, с нарушениями электролитного баланса, застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмией, расстройствами проводящей системы сердца, а также лица, которые получают антиаритмические лекарственные средства или другие лекарственные средства, которые приводят к удлинению интервала QT или нарушению электролитного равновесия. Перед применением 5-НТ₃ антагонистов необходимо откорректировать гипокалиемиюи гипомагниемию.

Сообщалось о случаях возникновения серотонинового синдрома на фоне применения 5-НТ₃ антагонистов в качестве монотерапии или в комбинации с другими серотонинергическими препаратами (в том числе с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (ИЗЗСН). Рекомендуется должное наблюдение за состоянием пациентов для своевременного выявления симптомов, подобных признаков серотонинового синдрома.

Не следует применять препарат Алокси для профилактики или лечения тошноты и рвоты в дни после сеанса химиотерапии, за исключением случаев, когда такое применение предшествует другому сеансу химиотерапии.

Препарат Алокси почти не содержит натрия. Содержание натрия составляет менее 1 ммоль (23 мг) на флакон.

Беременность

Клинические данные по применению палоносетрона во время беременности отсутствуют. Данные исследований на животных не указывают на наличие прямого или косвенного вредного воздействия этого средства на течение беременности, развитие эмбриона / плода, роды или постнатальное развитие потомства. Опыт применения палоносетрона во время беременности у человека отсутствует, поэтому не следует применять палоносетрон беременным, если только врач не считает это нужным, когда польза для матери превышает риск для плода / ребенка.

Грудное вскармливание

Поскольку данные о способности палоносетрона проникать в грудное молоко отсутствуют, грудное вскармливание на период терапии этим средством следует прекратить.

Фертильность

Данные о влиянии палоносетрона на фертильность отсутствуют.

Препарат Алокси следует назначать только перед применением химиотерапии. Это лекарственное средство должно вводить медицинский работник в условиях надлежащего медицинского контроля.

Дозировка

Взрослые

250 мкг палоносетрона применяют путем однократного болюсного введения в течение 30 секунд примерно за 30 минут до начала химиотерапии. Эффективность препарата Алокси по профилактике тошноты и рвоты, вызванных высокоэметогенной химиотерапией, можно повысить, если перед химиотерапией дополнительно применить ГКС.

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Дети (в возрасте от 1 месяца до 17 лет):

Палоносетрон в дозе 20 мкг/кг (максимальная общая доза не должна превышать 1500 мкг) применяется в виде однократной 15-минутной инфузии, которая начинается примерно за 30 минут перед началом химиотерапии.

Безопасность и эффективность препарата Алокси у детей менее 1 месяца не установлена. Данные по этому поводу отсутствуют. Имеются ограниченные данные по применению препарата Алокси для предупреждения тошноты и рвоты у детей до 2 лет.

Печеночная недостаточность

Пациентам с печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

Почечная недостаточность

Пациентам с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

Пока нет доступных данных по применению этого препарата пациентам с терминальной стадией заболевания почек, находящихся на гемодиализе.

Способ применения

Для внутривенного применения.

Пока не сообщалось ни об одном случае передозировки.

В ходе клинических исследований применяли дозы до 6 мг. В группе, которая получала самую высокую дозу, частота возникновения нежелательных реакций была подобной частоте, которая наблюдалась в других группах; дозозависимости реакций не наблюдалось. В маловероятном случае передозировки показана поддерживающая терапия. Исследований целесообразности применения диализа не проводилось, однако, учитывая большой объем распределения препарата, эффективность диализа для лечения передозировки препаратом Алокси является маловероятной.

Педиатрическая популяция

Никаких сообщений о случаях передозировки во время клинических исследований с участием педиатрической популяции не было.

В ходе клинических исследований при применении дозы 250 мкг (общее количество участников - 633) побочными реакциями, которые наблюдались наиболее часто и которые по крайней мере возможно были связаны с действием препарата Алокси, были головная боль (9%) и запор (5%) .

Перечисленные ниже побочные реакции (ПР) наблюдались в ходе клинических исследований и были расценены как возможно или вероятно связанные с применением препарата Алокси. Они были классифицированы по частоте следующим образом: часто (от ≥1/100 до <1/10) или редко (от ≥1/1000 до <1/100). В период постмаркетингового надзора были зарегистрированы реакции, которые встречались очень редко (<1/10 000).

Внутри каждой частотной группы побочные реакции расположены в порядке убывания их серьезности.

Таблица 1

° Данные получены в период постмаркетингового надзора.

* В том числе: жжение, уплотнение кожи, дискомфорт и боль.

Педиатрическая популяция

В рамках клинических исследований с участием педиатрической популяции для предупреждения тошноты и рвоты, вызванных умеренноэметогенной и высокоэметогенной химиотерапией, 402 пациента получали однократную дозу палоносетрона (3, 10 или 20 мкг/кг). При применении палоносетрона было сообщено об указанных в таблице 2 частые и редкие побочные реакции, при этом частота ни одной из побочных реакций, о которых было сообщено, не представляла более 1%.

Таблица 2

Побочные реакции были оценены у педиатрических пациентов, получавших палоносетрон перед химиотерапией с количеством циклов до 4.

Палоносетрон метаболизируется в основном изоферментом CYP2D6; менее значительную роль в его метаболизме играют изоферменты CYP3A4 и CYP1A2. Согласно данным исследований in vitro, палоносетрон в клинически значимых концентрациях не ингибирует и не индуцирует изоферменты системы цитохрома P450.

Химиотерапевтические лекарственные средства

В ходе доклинических исследований было установлено, что палоносетрон не ингибирует противоопухолевые эффекты пяти исследуемых химиотерапевтических средств (цисплатина, циклофосфамида, цитарабина, доксорубицина и митомицина C).

Метоклопрамид

В ходе клинического исследования не наблюдалась значимая фармакокинетическая взаимосвязи между палоносетроном, который применяли однократно внутривенным путем, и стабильной концентрацией метоклопрамида (ингибитором CYP2D6), который применялся перорально.

Индукторы и ингибиторы CYP2D6

В ходе популяционного фармакокинетического анализа было показано отсутствие значимого влияния на клиренс палоносетрона при одновременном применении с индукторами CYP2D6 (дексаметазон и рифампицин) и ингибиторами CYP2D6 (включая амиодарон, целекоксиб, хлорпромазин, циметидин, доксорубицин, флуоксетин, галоперидол, пароксетин, хинидин, ранитидин, ритонавир, сертралин или тербинафин).

Кортикостероиды

Палоносетрон безопасно применялся одновременно с кортикостероидами.

Серотонинергические средства (СИОЗС и ИЗЗСН)

Сообщалось о случаях развития серотонинового синдрома на фоне одновременного применения 5-НТ₃антагонистов и других серотонинергических препаратов (в том числе СИОЗС и ИЗЗСН).

Другие лекарственные средства

Палоносетрон безопасно применялся с анальгетиками, антиэметиками/средствами против тошноты, спазмолитиками и антихолинергическими лекарственными средствами.

Виробник/Заявник

Хелсінн Бірекс Фармасьютікалс Лтд., Ірландія.Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності/місцезнаходження заявника. Дамастаун, Малхаддарт, Дублін 15, Ірландія.