АКТИЛИЗЕ® (ACTILYSE®)

при применении по показаниям Актелизе не назначают пациентам с гиперчувствительностью к действующему веществу — альтеплазе, а также к гентамицину (который используется при производстве препарата и может оставаться в следовых количествах) или какому-либо вспомогательному веществу.

Дополнительные противопоказания при остром инфаркте миокарда, острой легочной эмболии и остром ишемическом инсульте:

• значительные нарушения свертывания крови на данный момент или произошедшие в последние полгода;
• известный геморрагический диатез;
• одновременный прием пероральных антикоагулянтов, например натрия варфарина (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ);
• выраженное или недавно перенесенное тяжелое или опасное кровотечение;
• наличие в анамнезе любого заболевания ЦНС (такого как новообразования, аневризма, внутричерепное или спинномозговое хирургическое вмешательство);
• наличие в анамнезе или подозреваемое внутричерепное кровоизлияние;
• подозреваемое субарахноидальное кровоизлияние или состояние после субарахноидального кровоизлияния на фоне аневризмы;
• тяжелая форма неконтролируемой АГ;
• недавно перенесенные (менее 10 дней) травматический наружный массаж сердца при реанимации, роды, недавняя пункция кровеносных сосудов, которые не могут быть сдавлены (например пункция подключичной или яремной вены);
• тяжелые формы нарушений функций печени, включая печеночную недостаточность, цирроз, портальную гипертензию (варикозное расширение вен пищевода) и гепатит в активной стадии;
• бактериальный эндокардит, перикардит;
• острый панкреатит;
• подтвержденные язвенные желудочно-кишечные заболевания в течение последних 3 мес, варикозное расширение вен пищевода, аневризма артерий, пороки развития артерий и вен;
• новообразования с повышенным риском кровотечения;
• значительная хирургическая операция или значительная травма за последние 3 мес.

Дополнительные противопоказания при остром инфаркте миокарда и острой легочной эмболии:

• геморрагический инсульт или инсульт неизвестного происхождения в анамнезе;
• ишемический инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА) в течение последних 6 мес, за исключением острого ишемического инсульта, произошедшего в течение последних 4,5 ч.

Дополнительные противопоказания при остром ишемическом инсульте:

• симптомы острой ишемии начались более чем за 4,5 ч до начала инфузии, или время возникновения симптомов неизвестно или могло быть больше чем 4,5 ч (см. Фармакодинамика);
• незначительный неврологический дефицит или быстрое уменьшение выраженности симптомов до начала инфузии;
• тяжелый инсульт по клиническим оценкам (например NIHSS >25) и/или определен с помощью надлежащих методов визуализации;
• судороги в начале инсульта;
• наличие предыдущего инсульта в течение последних 3 мес;
• сведения о внутричерепном кровотечении (ВЧК) по результатам компьютерной томографии;
• симптомы, имеющие отношение к субарахноидальному кровоизлиянию, даже если результаты компьютерной томографии находятся в пределах нормы;
• перенесенный инсульт в анамнезе на фоне сахарного диабета,
• введение гепарина в течение последних 48 ч, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) превышает верхнюю границу нормы в соответствии с лабораторными показателями;
• количество тромбоцитов составляет <100 000/мм³;
• систолическое АД >185 или диастолическое АД >110 мм рт. ст., или необходимо активное медикаментозное вмешательство (в/в) для снижения АД до этих пределов;
• уровень глюкозы в крови <50 или >400 мг/дл.

Применение у пациентов пожилого возраста. Применение Актилизе противопоказано для лечения острого инсульта у взрослых в возрасте старше 80 лет.

побочные реакции, приведенные ниже, классифицируются по частоте возникновения (очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (по имеющимся данным частоту установить невозможно)) и классам систем органов.

Кроме внутричерепного кровоизлияния как побочной реакции при инсульте и реперфузионной аритмии как побочной реакции при инфаркте миокарда, нет клинических оснований предполагать качественные и количественные различия в спектре побочных реакции препарата Актилизе в случае его применения при легочной эмболии и остром ишемическом инсульте или при инфаркте миокарда.

Кровотечение. Самой распространенной побочной реакцией, связанной с приемом Актилизе, является кровотечение, которое приводит к снижению гематокрита и/или показателя гемоглобина.

Очень часто: кровотечение из места повреждения кровеносных сосудов (а именно гематома); основным нежелательным явлением было клинически выраженное внутримозговое кровоизлияние на фоне лечения острого ишемического инсульта (до 15% пациентов, без какого-либо повышения общего коэффициента смертности и без какого-либо повышения общего коэффициента смертности комбинированного с тяжелой формой инвалидности по шкале Ренкина (степень тяжести 5 и 6)); часто: внутричерепное кровотечение (а именно церебральное кровотечение, церебральная гематома, геморрагический инсульт, геморрагическая трансформация инсульта, внутричерепная гематома, субарахноидальное кровотечение) на фоне лечения острого инфаркта миокарда и острой легочной эмболии; глоточное кровотечение); кровотечения из ЖКТ (например желудочное кровотечение, кровотечение из язвы желудка, кровотечение из прямой кишки, рвота кровью; мелена; кровотечение из ротовой полости, кровотечение из десен), подкожное кровотечение; урогенитальные кровотечения (например гематурия, кровотечения из мочевыводящих путей); кровотечение в месте введения (кровотечение из места пункции, гематома в месте введения катетера, кровотечение в месте введения катетера); нечасто: кровотечения из дыхательных путей (такие как кровохарканье; гемоторакс; носовое кровотечение); кровотечения из уха; редко: кровотечения из глаз, гемоперикард, забрюшинные кровоизлияния (такие как забрюшинная гематома); неизвестно: кровотечения из паренхиматозных органов (такие как печеночные кровотечения).

Нарушения со стороны иммунной системы: редко — реакции повышенной чувствительности/анафилактоидные реакции (например аллергические реакции, включая сыпь, крапивницу, бронхоспазм, ангионевротический отек, артериальную гипотензию, шок или любые другие симптомы, связанные с аллергическими реакциями); очень редко — серьезные анафилактические реакции.

В отдельных случаях отмечали транзиторное образование антител к Актилизе (в низких титрах), но клиническая значимость этого феномена не установлена.

Нарушения со стороны нервной системы: очень редко — заболевания, связанные с нервной системой (например эпилептический припадок, судороги, афазия, нарушение речи, делирий, острый мозговой синдром, возбуждение, спутанность сознания, депрессия, психоз), чаще всего на фоне сопутствующих ишемических или геморрагических цереброваскулярных заболеваний.

Нарушения со стороны сердца: как и в случае применения других тромболитических средств, нижеприведенные реакции отмечали как следствие инфаркта миокарда и/или приема тромболитических средств. Очень часто — рецидивирующая ишемия/стенокардия, артериальная гипотензия и сердечная недостаточность/отек легких; часто — остановка сердца, кардиогенный шок и повторный инфаркт; нечасто — реперфузионная аритмия (а именно аритмия, экстрасистолия, предсердно-желудочковая блокада (вплоть до полной), фибрилляция предсердий, брадикардия, тахикардия, желудочковая аритмия, желудочковая фибрилляция, желудочковая тахикардия, электромеханическая диссоциация [ЭМД]), митральная регургитация, легочная эмболия, другие формы системной эмболии/церебральная эмболия, дефект межжелудочковой перегородки.

Эти заболевания сердца могут привести к опасным для жизни больного последствиям, а также к смерти.

Нарушения со стороны сосудов: редко — эмболия, которая может привести к соответствующим последствиям в пораженных органах.

Нарушения со стороны ЖКТ: редко — тошнота; неизвестно — рвота.

Лабораторные анализы: нечасто — снижение АД; неизвестно*** — повышение температуры тела.

Травмы, отравления и процедурные осложнения: неизвестно*** — жировая эмболия (эмболизация кристаллами ХС), которая может привести к соответствующим последствиям в пораженных органах.

Хирургические и медицинские процедуры: неизвестно*** — необходимость в переливании крови.

***Эти побочные реакции наблюдались во время постмаркетингового применения лекарственного средства. С вероятностью 95% их частота не превышает «редко», но может быть ниже.

Смерть и необратимая потеря работоспособности наблюдались у пациентов, у которых отмечался инсульт (включая внутричерепное кровотечение) и другие серьезные случаи кровотечений.

тромболитическое/фибринолитическое лечение требует надлежащего мониторинга. Актилизе должны назначать только врачи, имеющие опыт применения тромболитической терапии и располагающие необходимыми средствами для мониторинга проведения такой терапии. Как и в отношении всех тромболитиков, при назначении Актилизе рекомендуется при любых обстоятельствах убедиться в наличии стандартной реанимационной аппаратуры и лекарственных средств.

Гиперчувствительность. После лечения устойчивого образования антител к молекуле рекомбинантного человеческого тканевого активатора плазминогена не выявлено. Системный опыт повторного назначения Актилизе отсутствует. Анафилактические реакции, связанные с назначением Актилизе, являются нечастыми и могут вызываться гиперчувствительностью к действующему веществу — альтеплазе, гентамицину (который используется при производстве препарата и может оставаться в следовых количествах) и вспомогательным веществам. Пробка стеклянного флакона с порошком Актилизе содержит натуральный каучук (производное вещество латекса), который может вызвать аллергические реакции.

В случае развития анафилактических реакций инфузию необходимо прекратить и начать адекватное лечение.

Кровоизлияния. В случае развития потенциально опасного кровотечения, в том числе внутричерепных кровоизлияний, следует прекратить фибринолитическую терапию. Обычно, однако, нет необходимости в замене факторов свертывания крови из-за короткого периода полувыведения и минимального влияния на системные факторы свертывания крови. Большинству пациентов, у которых отмечаются кровотечения, может потребоваться прекращение терапии тромболитическими и антикоагулянтными средствами, в/в инфузии и ручное регулирование давления, которое применяется к пораженным сосудам. Следует рассмотреть возможность назначения протамина, если гепарин вводился в течение 4 ч до начала кровотечения. В исключительных случаях, когда пациент не реагирует на эти консервативные методы, возможно взвешенное применение препаратов для переливания крови. Переливание криопреципитата, свежезамороженной плазмы и тромбоцитов требует проведения повторных клинических и лабораторных оценок после каждого введения. При применении инфузии криопреципитата желательно достичь уровня фибриногена в объеме 1 г/л. Следует также рассмотреть возможность применения антифибринолитических препаратов.

Риск внутричерепного кровоизлияния повышается у пациентов пожилого возраста, поэтому для этих пациентов следует тщательно проводить оценку польза/риск.

Как и в отношении всех тромболитиков, следует хорошо взвесить необходимость применения терапии Актилизе с целью сбалансирования потенциального риска возникновения кровотечения и ожидаемой пользы при следующих условиях: недавняя в/м инъекция или незначительные травмы, такие как биопсия, пункция магистральных сосудов (за исключением тех, которые не могут быть сдавлены, см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ), наружный массаж сердца при реанимации; состояния с повышенным риском кровоизлияния, которые не указаны в противопоказаниях.

Следует избегать применения негибких катетеров.

Пациенты, получающие пероральную терапию антикоагулянтами. Следует рассмотреть возможность лечения Актилизе, если доза или время после приема последней дозы антикоагулянта обеспечивает остаточную эффективность, если она не подтверждена результатами соответствующего(-их) испытания(-ний) антикоагулянтной активности указанного(-ых) препарата(-ов), что свидетельствует об отсутствии клинически значимой активности в отношении системы свертывания крови (например международное нормализованное отношение ≤1,3 для антагонистов витамина K, или результаты другого(-их) соответствующего(-их) испытания(-ний) других пероральных антикоагулянтов находятся в пределах соответствующей верхней границы нормы).

Дополнительные особенности применения и предостережения при остром инфаркте миокарда и острой легочной эмболии. Не следует назначать Актилизе в дозе, превышающей 100 мг, поскольку это связано с усилением риска внутричерепного кровотечения.

Поэтому следует принимать особые меры, чтобы убедиться в том, что доза альтеплазы введена так, как указано в разделе ПРИМЕНЕНИЕ.

Ожидаемый терапевтический эффект должен быть тщательно взвешен относительно возможного риска у каждого конкретного пациента, особенно у тех, систолическое АД которых составляет >160 мм рт. ст.

Аритмии. Коронарный тромболизис может привести к аритмии, связанной с реперфузией. Аритмии вследствие реперфузии могут привести к остановке сердца, быть опасными для жизни и требовать применения стандартных противоаритмических видов терапии.

Антагонисты гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa. Одновременное применение антагонистов гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa повышает риск кровотечений.

Дополнительные особенности применения и предостережения при остром ишемическом инсульте. Терапию может проводить только врач, прошедший специальную подготовку и имеющий опыт работы в неврологии.

Для подтверждения показания для лечения в зависимости от обстоятельств могут быть рассмотрены дистанционные диагностические мероприятия (см. ПОКАЗАНИЯ).

Пациенты с острым ишемическим инсультом, которые принимали Актилизе, подвергаются значительно большему риску внутричерепного кровоизлияния, чем пациенты с другими показаниями, поскольку кровотечение возникает в основном в зоне инфаркта. Это, в частности, касается таких случаев:

• все случаи, указанные в разделе ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, и все состояния с высоким риском кровоизлияния;
• незначительные бессимптомные аневризмы церебральных сосудов;
• при более позднем начале лечения с момента развития симптомов инсульта чистая клиническая польза снижается и может быть связана с более высоким риском внутримозгового кровоизлияния и смерти по сравнению с пациентами, которые получали лечение раньше. Поэтому Актилизе следует применять как можно раньше;
• пациенты, которые предварительно получали терапию ацетилсалициловой кислотой, могут находиться в группе более высокого риска возникновения внутримозгового кровоизлияния, особенно когда задерживается терапия Актилизе.

Необходим мониторинг АД во время проведения терапии и в течение ближайших 24 ч; рекомендуется в/в антигипертензивная терапия, если систолическое АД >180 мм рт. ст. или дистолическое АД >105 мм рт. ст.

Терапевтические преимущества уменьшаются у пациентов, перенесших предыдущий инсульт, или у больных с неконтролируемым диабетом. Соотношение польза/риск у таких пациентов считается не таким благоприятным, хотя остается положительным.

У пациентов с инсультом легкой степени риск преобладает над пользой (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Пациенты с очень тяжелой формой инсульта находятся в группе высокого риска внутримозгового кровоизлияния и смерти, поэтому применение препарата противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Пациенты с обширным инфарктом находятся в группе повышенного риска неблагоприятных последствий, включая тяжелые кровоизлияния и смерть. В таких случаях следует тщательно оценить соотношение польза/риск.

При инсульте вероятность благоприятного исхода лечения уменьшается в зависимости от возраста, тяжести инсульта и уровня глюкозы в крови при поступлении пациента в больницу, тогда как вероятность тяжелой инвалидности и смерти или связанных с этим внутричерепных кровоизлияний повышается независимо от терапии. Пациентам в возрасте старше 80 лет с тяжелой формой инсульта (по клинической оценке и/или по результатам обследования с использованием надлежащих методик визуализации) и пациентам с уровнем глюкозы в крови <50 мг/дл или >400 мг/дл до начала лечения терапия Актилизе противопоказана (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Данные, полученные в исследованиях и объединенном анализе, показывают, что у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми пациентами клиническая польза от применения Актилизе снижается, а смертность повышается.

Другие особые предостережения. Реперфузия ишемического участка может вызвать отек мозга в зоне инфаркта.

Из-за повышенного риска кровоизлияния терапию ингибиторами агрегации тромбоцитов не следует начинать в течение первых 24 ч после тромболизиса с помощью альтеплазы.

Применение в период беременности и кормления грудью. Беременность. Количество данных по применению Актилизе в период беременности ограничено. Доклинические исследования применения альтеплазы в дозах выше, чем применяются у человека, показывали влияние на плод и/или эмбриотоксичность, вторичную к известной фармакологической активности препарата. Альтеплаза не считается тератогенным препаратом. В случаях острых заболеваний, угрожающих жизни, следует оценить пользу относительно потенциального риска.

Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли альтеплаза в грудное молоко.

Фертильность. Клинические данные о влиянии Актилизе на фертильность отсутствуют.

Дети. К этому времени опыт применения Актилизе у детей ограничен. Применение препарата у детей противопоказано (в возрасте до 18 лет).

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Данные отсутствуют.

официальные исследования взаимодействия Актилизе с другими лекарственными средствами, которые обычно назначают больным с острым инфарктом миокарда, не проводили.

Риск кровоизлияния повышается при одновременном применении производных кумарина, пероральных антикоагулянтов, ингибиторов агрегации тромбоцитов, нефракционированного гепарина или низкомолекулярных гепаринов, или действующих веществ, которые влияют на коагуляцию (за 24 ч до, во время или в первые 24 ч после терапии Актилизе) (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Сопутствующая терапия ингибиторами АПФ может повысить риск развития анафилактической реакции. Согласно данным анализа случаев анафилактоидных реакций, бóльшая часть пациентов в качестве сопутствующей терапии получали ингибиторы АПФ.

Одновременное применение антагонистов гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa повышает риск кровотечений.

Несовместимость. Полученный р-р можно в дальнейшем развести в стерильном физиологическом р-ре 0,9% (9 мг/мл) для инъекций до получения минимальной концентрации 0,2 мг альтеплазы на 1 мл.

Полученный р-р не рекомендуется разводить в воде для инъекций или в р-рах для инфузий на основе углеводов, например, глюкозы из-за возможной мутности разбавленного р-ра.

Актилизе не следует смешивать с другими лекарственными средствами ни во флаконе для инфузий, ни в общей системе для в/в введения (даже с гепарином).

несмотря на относительную фибриноспецифичность, в результате передозировки возможно клинически достоверное снижение уровня фибриногена и других компонентов коагуляции крови. В большинстве случаев достаточно дождаться физиологической регенерации этих факторов после завершения терапии Актилизе. Если возникает тяжелое кровотечение, рекомендуется инфузия свежезамороженной плазмы, а при необходимости можно назначить синтетические антифибринолитики.

в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Готовый р-р можно хранить при температуре 2–8 °С на протяжении 24 ч или 8 ч при температуре не выше 25 °С.