АКТИЛІЗЕ® (ACTILYSE®, АКТИЛИЗЕ®)

при застосуванні за показаннями Актилізе не призначають пацієнтам з гіперчутливістю до діючої речовини — альтеплаза, а також до гентаміцину (який використовується при виробництві препарату і може залишатися в невеликій кількості) або будь-якої допоміжної речовини.

Додаткові протипоказання при гострому інфаркті міокарда, гострій легеневій емболії і гострому ішемічному інсульті:

значні порушення згортання крові, що відбулися на даний момент або в останні півроку;

відомий геморагічний діатез;

одночасний прийом пероральних антикоагулянтів, наприклад натрію варфарину (див. Особливості застосування);

виражена або недавно перенесена тяжка або небезпечна кровотеча;

наявність в анамнезі будь-якого захворювання ЦНС (такого як новоутворення, аневризма, внутрішньочерепне або спинномозкове хірургічне втручання);

наявність в анамнезі або підозра на внутрішньочерепний крововилив;

підозрюваний субарахноїдальний крововилив або стан після субарахноїдального крововиливу на тлі аневризми;

тяжка форма неконтрольованої АГ;

недавно перенесені (менше 10 днів) травматичний зовнішній масаж серця при реанімації, пологи, пункція кровоносних судин, які не можуть бути стиснуті (наприклад пункція підключичної або яремної вени);

тяжкі форми порушень функцій печінки, включаючи печінкову недостатність, цироз, портальну гіпертензію (варикозне розширення вен стравоходу) і гепатит в активній стадії;

бактеріальний ендокардит, перикардит;

гострий панкреатит;

підтверджені виразкові шлунково-кишкові захворювання протягом останніх 3 міс, варикозне розширення вен стравоходу, аневризма артерій, вади розвитку артерій і вен;

новоутворення з підвищеним ризиком кровотечі;

значна хірургічна операція або значна травма за останні 3 міс.

Додаткові протипоказання при гострому інфаркті міокарда і гострій легеневій емболії:

геморагічний інсульт або інсульт невідомого походження в анамнезі;

ішемічний інсульт або транзиторна ішемічна атака (ТІА) протягом останніх 6 міс, за винятком гострого ішемічного інсульту, що стався протягом останніх 4,5 ч.

Додаткові протипоказання при гострому ішемічному інсульті:

симптоми гострої ішемії почалися більше ніж за 4,5 год до початку інфузії або час виникнення симптомів невідомий чи міг бути більше, ніж 4,5 год (див. Фармакодинаміка);

незначний неврологічний дефіцит або швидке зменшення вираженості симптомів до початку інфузії;

тяжкий інсульт за клінічними оцінками (наприклад NIHSS >25) та/або визначений за допомогою належних методів візуалізації;

судоми на початку інсульту;

наявність попереднього інсульту протягом останніх 3 міс;

відомості про внутрішньочерепну кровотечу (ВЧК) за результатами комп’ютерної томографії;

симптоми, що мають відношення до субарахноїдального крововиливу, навіть якщо результати комп’ютерної томографії знаходяться в межах норми;

перенесений інсульт в анамнезі на фоні цукрового діабету;

введення гепарину протягом останніх 48 год, АЧТЧ перевищує верхню межу норми відповідно до лабораторних показників;

кількість тромбоцитів становить <100 000/мм³;

систолічний АТ >185 або діастолічний АТ >110 мм рт. ст., або необхідне активне медикаментозне втручання (в/в) для зниження АТ до цих меж;

рівень глюкози в крові <50 або >400 мг/дл.

Застосування у пацієнтів похилого віку. Застосування Актилізе протипоказано для лікування гострого інсульту у дорослих віком старше 80 років.

побічні реакції, наведені нижче, класифікуються за частотою виникнення (дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100), рідко (від ≥1/10 000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10 000), невідомо (за наявними даними частоту встановити неможливо)) і класами систем органів.

Крім внутрішньочерепного крововиливу як побічної реакції при інсульті та реперфузійної аритмії як побічної реакції при інфаркті міокарда, немає клінічних підстав припускати якісні і кількісні відмінності в спектрі побічних реакції препарату Актилізе в разі його застосування при легеневій емболії і гострому ішемічному інсульті або при інфаркті міокарда.

Кровотеча. Найпоширенішою побічною реакцією, пов’язаною з прийомом Актилізе, є кровотеча, яка призводить до зниження гематокриту та/або показника гемоглобіну.

Дуже часто — кровотеча з місця пошкодження кровоносних судин (а саме гематома); основним небажаним явищем був клінічно виражений внутрішньомозковий крововилив на тлі лікування гострого ішемічного інсульту (до 15% пацієнтів, без будь-якого підвищення загального коефіцієнта смертності і без будь-якого підвищення загального коефіцієнта смертності комбінованого з тяжкою формою інвалідності за шкалою Ренкіна (ступінь тяжкості 5 і 6)); часто — внутрішньочерепна кровотеча (а саме церебральна кровотеча, церебральна гематома, геморагічний інсульт, геморагічна трансформація інсульту, внутрішньочерепна гематома, субарахноїдальна кровотеча) на тлі лікування гострого інфаркту міокарда та гострої легеневої емболії; глоткова кровотеча; кровотечі з шлунково-кишкового тракту (наприклад шлункова кровотеча, кровотеча з виразки шлунка, кровотеча з прямої кишки, блювання кров’ю; мелена; кровотеча з ротової порожнини, кровотеча з ясен), підшкірна кровотеча; урогенітальні кровотечі (наприклад гематурія, кровотеча з сечовивідних шляхів); кровотеча в місці введення (кровотеча з місця пункції, гематома в місці введення катетера, кровотеча в місці введення катетера); нечасто — кровотечі з дихальних шляхів (такі як кровохаркання; гемоторакс; носова кровотеча); кровотечі з вуха; рідко — кровотечі з очей, гемоперикард, заочеревинні крововиливи (такі як черевна гематома); невідомо — кровотечі з паренхіматозних органів (такі як печінкові кровотечі).

Порушення з боку імунної системи: рідко — реакції підвищеної чутливості/анафілактоїдні реакції (наприклад алергічні реакції, включаючи висип, кропив’янку, бронхоспазм, ангіоневротичний набряк, артеріальна гіпотензія, шок або будь-які інші симптоми, пов’язані з алергічними реакціями); дуже рідко — серйозні анафілактичні реакції.

В окремих випадках відзначали транзиторне утворення антитіл до Актилізе (в низьких титрах), але клінічна значущість цього феномена не встановлена.

Порушення з боку нервової системи: дуже рідко — захворювання, пов’язані з нервовою системою (наприклад епілептичний напад, судоми, афазія, порушення мови, делірій, гострий мозковий синдром, збудження, сплутаність свідомості, депресія, психоз), найчастіше на тлі супутніх ішемічних або геморагічних цереброваскулярних захворювань.

Порушення з боку серця: як і у разі застосування інших тромболітичних засобів, наведені нижче реакції відзначали як наслідок інфаркту міокарда та/або прийому тромболітичних засобів. Дуже часто — рецидивна ішемія/стенокардія, артеріальна гіпотензія і серцева недостатність/набряк легень; часто — зупинка серця, кардіогенний шок і повторний інфаркт; нечасто — реперфузійна аритмія (а саме аритмія, екстрасистолія, передсердно-шлуночкова блокада (аж до повної), фібриляція передсердь, брадикардія, тахікардія, шлуночкова аритмія, шлуночкова фібриляція, шлуночкова тахікардія, електромеханічна дисоціація [ЕМД]), мітральна регургітація, легенева емболія, інші форми системної емболії/церебральна емболія, дефект міжшлуночкової перегородки.

Ці захворювання серця можуть призвести до небезпечних для життя хворого наслідків, а також до смерті.

Порушення з боку судин: рідко — емболія, яка може призвести до відповідних наслідків в уражених органах.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: рідко — нудота; невідомо — блювання.

Лабораторні аналізи: нечасто — зниження АТ; невідомо* — підвищення температури тіла.

Травми, отруєння та процедурні ускладнення: невідомо* — жирова емболія (емболізація кристалами холестерину), яка може призвести до відповідних наслідків в уражених органах.

Хірургічні та медичні процедури: невідомо* — необхідність в переливанні крові.

*Ці побічні реакції спостерігалися під час постмаркетингового застосування лікарського засобу. З імовірністю 95% їх частота не перевищує «рідко», але може бути нижчою.

Смерть і незворотну втрату працездатності відмічали у пацієнтів, у яких виявлено інсульт (включаючи внутрішньочерепну кровотечу) та інші серйозні випадки кровотеч.

тромболітичне/фібринолітичне лікування потребує належного моніторингу. Актилізе повинні призначати тільки лікарі, які мають досвід застосування тромболітичної терапії і мають в своєму розпорядженні необхідні засоби для моніторингу проведення такої терапії. Як і щодо всіх тромболітиків, при призначенні Актилізе рекомендується при будь-яких обставинах переконатися в наявності стандартної реанімаційної апаратури і лікарських засобів.

Гіперчутливість. Після лікування стійкого утворення антитіл до молекули рекомбінантного людського тканинного активатора плазміногену не виявлено. Системний досвід повторного призначення Актилізе відсутній. Анафілактичні реакції, пов’язані з призначенням Актилізе, розвиваються нечасто і можуть викликатися гіперчутливістю до діючої речовини — альтеплази, гентаміцину (який використовується при виробництві препарату і може залишатися в невеликій кількості) і допоміжних речовин. Пробка скляного флакона з порошком Актилізе містить натуральний каучук (похідна речовина латексу), який може викликати алергічні реакції.

У разі розвитку анафілактичних реакцій інфузію необхідно припинити і почати адекватне лікування.

Крововиливи. У разі розвитку потенційно небезпечної кровотечі, в тому числі внутрішньочерепних крововиливів, слід припинити фібринолітичну терапію. Зазвичай, однак, немає необхідності в заміні факторів згортання крові через короткий Т_½ і мінімального впливу на системні фактори згортання крові. Більшості пацієнтів, у яких відзначаються кровотечі, можуть знадобитися припинення терапії тромболітичними й антикоагулянтними засобами, в/в інфузії і ручне регулювання АТ, яке застосовується для уражених судин. Слід розглянути можливість призначення протаміну, якщо гепарин вводився протягом 4 год до початку кровотечі. Як виняток, коли пацієнт не реагує на ці консервативні методи, можливе зважене застосування препаратів для переливання крові. Переливання кріопреципітату, свіжозамороженої плазми і тромбоцитів потребує проведення повторних клінічних та лабораторних оцінок після кожного введення. При застосуванні інфузії кріопреципітату бажано досягти рівня фібриногену в обсязі 1 г/л. Слід також розглянути можливість застосування антифібринолітичних препаратів.

Ризик внутрішньочерепного крововиливу підвищується у пацієнтів похилого віку, тому для цих пацієнтів слід ретельно проводити оцінку користь/ризик.

Як і щодо всіх тромболітиків, слід добре зважити необхідність застосування терапії Актилізе з метою збалансування потенційного ризику виникнення кровотечі та очікуваної користі при наступних умовах: недавня в/м ін’єкція або незначні травми, такі як біопсія, пункція магістральних судин (за винятком тих, які не можуть бути стиснуті, см. Побічна дія), зовнішній масаж серця при реанімації; стан з підвищеним ризиком крововиливу, які не вказані в протипоказаннях.

Слід уникати застосування негнучких катетерів.

Пацієнти, які отримують пероральну терапію антикоагулянтами. Слід розглянути можливість лікування Актилізе, якщо доза або час після прийому останньої дози антикоагулянту забезпечує залишкову ефективність, якщо вона не підтверджена результатами відповідного (-их) випробування (-нь) антикоагулянтной активності зазначеного (-их) препарату (ів), що свідчить про відсутність клінічно значущої активності по відношенню до системи згортання крові (наприклад міжнародне нормалізоване відношення ≤1,3 для антагоністів вітаміну K, або результати іншого (-их) відповідного (-их) випробування (-нь) інших пероральних антикоагулянтів знаходяться в межах відповідної верхньої межі норми.

Додаткові особливості застосування та застереження при гострому інфаркті міокарда і гострій легеневій емболії. Не слід призначати Актилізе в дозі, що перевищує 100 мг, оскільки це пов’язано з посиленням ризику внутрішньочерепної кровотечі.

Тому слід вживати особливих заходів, щоб переконатися в тому, що доза альтеплази введена так, як зазначено в розділі ЗАСТОСУВАННЯ.

Очікуваний терапевтичний ефект повинен бути ретельно зважений щодо можливого ризику у кожного конкретного пацієнта, особливо у тих, систолічний АТ яких становить >160 мм рт. ст.

Аритмії. Коронарний тромболізис може призвести до аритмії, пов’язаної з реперфузією. Аритмії внаслідок реперфузії можуть зумовити зупинку серця, бути небезпечними для життя і потребувати застосування стандартних протиаритмічних видів терапії.

Антагоністи глікопротеїнових рецепторів GPIIb / IIIa. Одночасне застосування антагоністів глікопротеїнових рецепторів GPIIb/IIIa підвищує ризик кровотеч.

Додаткові особливості застосування та застереження при гострому ішемічному інсульті. Терапію може проводити тільки лікар, який пройшов спеціальну підготовку і має досвід роботи в неврології.

Для підтвердження показання до лікування залежно від обставин можуть бути розглянуті дистанційні діагностичні заходи (див. Показання).

Пацієнти з гострим ішемічним інсультом, які приймали Актилізе, мають значно вищий ризик внутрішньочерепного крововиливу, ніж пацієнти з іншими показаннями, оскільки кровотеча виникає в основному в зоні інфаркту. Це, зокрема, стосується таких випадків:

всі випадки, зазначені в розділі Побічна дія, і їх стани з високим ризиком крововиливу;

незначні безсимптомні аневризми церебральних судин;

при більш пізньому початку лікування з моменту розвитку симптомів інсульту чиста клінічна користь знижується і може бути пов’язана з більш високим ризиком внутрішньомозкового крововиливу і смерті в порівнянні з пацієнтами, які отримували лікування раніше. Тому Актилізе слід застосовувати якомога раніше;

пацієнти, які попередньо отримували терапію ацетилсаліциловою кислотою, можуть перебувати в групі більш високого ризику виникнення внутрішньомозкового крововиливу, особливо коли затримується терапія Актилізе.

Необхідний моніторинг АТ під час проведення терапії і протягом найближчих 24 год; рекомендується в/в антигіпертензивна терапія, якщо систолічний АТ >180 мм рт. ст. або дістолічний АТ >105 мм рт. ст.

Терапевтичні переваги зменшуються у пацієнтів, які перенесли попередній інсульт, або у хворих з неконтрольованим цукровим діабетом. Співвідношення користь/ризик у таких пацієнтів вважається не таким сприятливим, хоча залишається позитивним.

У пацієнтів з інсультом легкого ступеня ризик переважає над користю (див. Побічна дія).

Пацієнти з дуже тяжкою формою інсульту знаходяться в групі високого ризику внутрішньомозкового крововиливу і смерті, тому застосування препарату протипоказане (див. Побічна дія).

Пацієнти з обширним інфарктом знаходяться в групі підвищеного ризику несприятливих наслідків, включаючи тяжкі крововиливи і смерть. У таких випадках слід ретельно оцінити співвідношення користь/ризик.

При інсульті ймовірність успішного результату лікування знижується залежно від віку, тяжкості інсульту і рівня глюкози в крові при надходженні пацієнта до лікарні, тоді як ймовірність тяжкої інвалідності і смерті або пов’язаних з цим внутрішньочерепних крововиливів підвищується незалежно від терапії. Пацієнтам віком старше 80 років з тяжкою формою інсульту (за клінічною оцінкою та/або за результатами обстеження з використанням належних методик візуалізації) і пацієнтам з рівнем глюкози в крові <50 мг/дл або >400 мг/дл до початку лікування терапія Актилізе протипоказана (див. Побічна дія).

Дані, отримані в дослідженнях і об’єднаному аналізі, показують, що у пацієнтів похилого віку, порівняно з молодими пацієнтами, клінічна користь від застосування Актилізе знижується, а смертність підвищується.

Інші особливі застереження. Реперфузія ішемічної ділянки може викликати набряк головного мозку в зоні інфаркту.

Через підвищений ризик крововиливу терапію інгібіторами агрегації тромбоцитів не слід починати протягом перших 24 год після тромболізису за допомогою альтеплази.

Застосування в період вагітності та годування груддю. Вагітність. Кількість даних щодо застосування Актилізе в період вагітності обмежена. Доклінічні дослідження застосування альтеплази в дозах вище, ніж застосовуються у людини, показували вплив на плід та/або ембріотоксичність, вторинну до відомої фармакологічної активності препарату. Альтеплаза не вважається тератогенним препаратом. У випадках гострих захворювань, що загрожують життю, слід оцінити користь відносно потенційного ризику.

Годування груддю. Невідомо, чи проникає альтеплаза в грудне молоко.

Фертильність. Клінічні дані про вплив Актилізе на фертильність відсутні.

Діти. До цього часу досвід застосування Актилізе у дітей обмежений. Застосування препарату у дітей протипоказане (у віці до 18 років).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Дані відсутні.

офіційні дослідження взаємодії Актилізе з іншими лікарськими засобами, які зазвичай призначають хворим на гострий інфаркт міокарда, не проводили.

Ризик крововиливу підвищується при одночасному застосуванні похідних кумарину, пероральних антикоагулянтів, інгібіторів агрегації тромбоцитів, нефракціонованого гепарину або низькомолекулярного гепарину, або діючих речовин, які впливають на коагуляцію (за 24 год до, під час або в перші 24 год після терапії Актилізе) (див. Побічна дія).

Супутня терапія інгібіторами АПФ може підвищити ризик розвитку анафілактичної реакції. Згідно з даними аналізу випадків анафілактоїдних реакцій більша частина пацієнтів в якості супутньої терапії отримували інгібітори АПФ.

Одночасне застосування антагоністів глікопротеїнових рецепторів GPIIb/IIIa підвищує ризик кровотеч.

Несумісність. Отриманий розчин можна надалі розвести в стерильному фізіологічному розчині 0,9% (9 мг/мл) для ін’єкцій до отримання мінімальної концентрації 0,2 мг альтеплази на 1 мл.

Отриманий розчин не рекомендується розводити у воді для ін’єкцій або в розчинах для інфузій на основі вуглеводів, наприклад глюкози, через можливу каламутність розведеного розчину.

Актилізе не слід змішувати з іншими лікарськими засобами ні у флаконі для інфузій, ні в загальній системі для в/в введення (навіть з гепарином).

незважаючи на відносну фібриноспецифічність, в результаті передозування можливе клінічно достовірне зниження рівня фібриногену та інших компонентів коагуляції крові. У більшості випадків достатньо дочекатися фізіологічної регенерації цих факторів після завершення терапії Актилізе. Якщо виникає тяжка кровотеча, рекомендується інфузія свіжозамороженої плазми, а при необхідності можна призначити синтетичні антифібринолітики.

в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Готовий розчин можна зберігати при температурі 2–8 °С протягом 24 год або 8 год при температурі не вище 25 °С.