Инструкция по медицинскому применению

лекарственного средства

Тафинлар®

 

 

Торговое название

Тафинлар®

 

Международное непатентованное название

Дабрафениб

 

Лекарственная форма

Капсулы, 75 мг

 

Состав

Одна капсула содержит

активное вещество - дабрафениба мезилат микронизированный1 88,88 мг (75,00 мг в пересчете на дабрафениб),

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный,

состав оболочки капсулы: непрозрачный розовый - титана диоксид (Е171), железа оксид красный (Е172), гипромеллоза,

состав чернил (S-1-17822 или S-1-17823): шеллак, краситель железа оксид черный (Е172), пропиленгликоль, аммония гидроксид, бутанол, 2-пропанол

1Дабрафениба мезилат — форма мезилатной соли свободного основания дабрафениба. На основе данных молекулярных масс (ММ) 1,185 мг соли (ММ=615,68) эквивалентно 1,00 мг свободного основания (ММ=519,57).

 

Описание

Непрозрачные капсулы из гипромеллозы, размером № 1, с корпусом и крышечкой темно-розового цвета с надписью «GS LHF» на крышечке и «75 mg» на корпусе. Содержимое капсул - белого или слегка окрашенного цвета

 

 

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое препараты другие. Ингибиторы  протеинкиназы.

Дабрафениб.

Код АТХ L01XE23

 

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Фармакокинетика дабрафениба изучалась у пациентов с метастазирующей меланомой с мутацией гена BRAF после однократного или многократного назначения препарата (150 мг 2 раза в сутки, интервал между приемами препарата — 12 часов).

Всасывание

Дабрафениб абсорбируется перорально, пиковая концентрация в плазме достигается через 2 часа после приема дозы (среднее время). Среднее  значение абсолютной биодоступности дабрафениба перорально составляет 95 % (90 % доверительный интервал: 81, 110 %). После приема одной дозы экспозиция дабрафениба (максимальная концентрация в плазме (Cmax) и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC)) увеличивается дозозависимо (при дозах от 12 мг до 300 мг), однако, при повторном  дозировании (2 раза в сутки) увеличение экспозиции в меньшей степени зависит от дозы. При повторном дозировании экспозиция дабрафениба несколько снижается, возможно, за счет индукции собственного метаболизма. Среднее соотношение кумуляции AUC день 18/день 1 составило 0,73. После приема дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки среднее геометрическое Cmax, AUC(0-t) и концентрация перед приемом дозы (Ct) составили 1478 нг/мл, 4341 нг·час/мл и 26 нг/мл, соответственно.

Прием дабрафениба во время еды снижает его биодоступность (

Распределение

Дабрафениб связывается с белками плазмы крови (степень связывания составляет 99,7 %). Объем распределения в равновесном состоянии после внутривенного введения микродозы составляет 46 л.

Метаболизм

Первый этап метаболизма дабрафениба —     образование гидроксидабрафениба,  катализируемое изоферментами CYP2C8 и CYP3A4. Затем гидроксидабрафениб окисляется до карбоксидабрафениба с помощью CYP3A4. Карбоксидабрафениб может подвергнуться неферментативному декарбоксилированию с образованием дезметилдабрафениба. Карбоксидабрафениб экскретируется в желчь и мочу. Дезметилдабрафениб, вероятнее всего, образуется и реабсорбируется в кишечнике. Дезметилдабрафениб окисляется изоферментом CYP3A4. Конечный период полувыведения гидроксидабрафениба соответствует периоду полувыведения исходного соединения (10 часов), тогда как карбокси- и дезметил- метаболиты дабрафениба характеризуются более длительным периодом полувыведения (21–22 часа). После повторных доз препарата соотношение средних AUC метаболита и исходного соединения, дабрафениба, составили 0,9, 11 и 0,7 для гидрокси-, карбокси- и дезметилдабрафениба, соответственно. На основании экспозиции, относительной эффективности и фармакокинетическим свойствам, гидрокси- и дезметилдабрафениб, вероятно, играют важную роль в клиническом действии дабрафениба; активность карбоксидабрафениба, вероятнее всего, не играет значительной роли.

Выведение

Конечный период полувыведения дабрафениба после внутривенного введения микродозы составляет 2,6 часов. Конечный период полувыведения дабрафениба после перорального приема — 8 часов (в связи с удлинением терминальной фазы). Плазменный клиренс после внутривенного введения составляет 12 л/ч.

Основной путь элиминации после перорального приема — экскреция с калом (71 % дозы, меченой радиоактивной меткой). С мочой выделяется лишь 23 % дозы, меченой радиоактивной меткой.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетика дабрафениба была описана с помощью популяционного анализа у 65 пациентов с легким нарушением функции печени (согласно классификации Национального института рака), включенных в клиническое исследование. Клиренс дабрафениба при пероральном приеме у участников исследования значительно не отличался от клиренса дабрафениба у пациентов с нормальной функцией печени (различия 4 %). Кроме того, легкое нарушение функции печени не оказывало значимого влияния на концентрации метаболитов дабрафениба в плазме. Дабрафениб следует с осторожностью назначать пациентам со средним или тяжелым нарушениями функции печени.

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетика дабрафениба была описана с помощью популяционного анализа у 233 пациентов с легким нарушением функции почек (СКФ 60–89 мл/мин/1,73 м2) и 30 пациентов с тяжелым нарушением функции почек (СКФ 30–59 мл/мин/1,73 м2), включенных в клиническое исследование. Влияние легкого и тяжелого нарушения функции почек на клиренс дабрафениба при пероральном приеме было слабым (< 6 % для пациентов обеих категорий) и клинически незначимым. Также легкое и тяжелое нарушения функции почек не оказывали значительного влияния на плазменные концентрации гидрокси-, карбокси- и дезметилдабрафениба. Данные о применении дабрафениба у пациентов с тяжелым нарушением функции почек отсутствуют.

Возраст

По данным популяционного фармакокинетического анализа возраст не оказывает значительного влияния на фармакокинетику дабрафениба. Возраст 75 лет и старше является прогностическим параметром более высоких плазменных концентраций карбокси- и дезметилдабрафениба (увеличение экспозиции на 40 %), по сравнению с аналогичными показателями у лиц младше 75 лет.

Масса тела и пол

По данным популяционного фармакокинетического анализа масса тела и пол оказывают влияние на клиренс дабрафениба при пероральном приеме; масса тела также влияет на объем распределения после приема внутрь и распределительный клиренс. Однако эти фармакокинетические различия не расцениваются как клинически значимые.

Расовая принадлежность

Недостаточно данных для оценки возможного влияния расы на фармакокинетику дабрафениба.

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

Эффект дабрафениба на другие лекарственные препараты

Дабрафениб усиливает CYP3A4- и CYP2C9 и может увеличить активность других ферментов, включая изоферменты CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19 и UDP глюкуронозилтрансферазы и может увеличивать активность транспортеров. В гепатоцитах человека дабрафениб вызывает дозозависимое увеличение уровней мРНК CYP2B6 и CYP3A4, вплоть до 32 раз от контрольного уровня, и, как было показано, является индуктором CYP3A4 и CYP2C9 in vivo. В клиническом исследовании у 12 пациентов при приеме  однократной дозы мидазолама, субстрата CYP3A4, Cmax и AUC снижались на 61 % и 74 %, соответственно, при совместном приёме повторными дозами дабрафениба 150 мг дважды в сутки. В отдельном исследовании на 14 пациентах повторная доза дабрафениба снижала AUC S-варфарина (субстрат CYP2С9) и R-варфарина (субстрат CYP3A4/CYP1A2) на 37 % и 33 % соответственно, с небольшим увеличением Смакс (18 % и 19 % соответственно).

Хотя дабрафениб и его метаболиты гидроксидабрафениб, карбоксидабрафениб и десметилдабрафениб являются ингибиторами транспортного полипептида органических анионов человека (OATP) 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, переносчика органических ионов (OAT) 1 и OAT3 in vitro, основываясь на клиническом воздействии риск межлекарственного взаимодействия минимален. Было показано, что дабрафениб и десметилдабрафениб являются ингибиторами средней мощности белка резистентности рака молочной железы человека (BCRP); тем не менее, основываясь на клиническом воздействии, риск межлекарственного взаимодействия минимален.

Ни дабрафениб, ни 3 его метаболита не оказывают ингибирующего действия на P-гликопротеин (Pgp) in vitro.

Эффект других лекарственных препаратов на дабрафениб

Исследования на микросомах печени человека позволяют предположить, что CYP2C8 и CYP3A4 являются основными CYP-ферментами, участвующими в окислительном метаболизме дабрафениба in vitro, в то время как гидроксидабрафениб и десметилдабрафениб являются субстратами фермента CYP3A4. Фармакокинетические данные показывают умеренное увеличение Cmax (33 %) и AUC (71 %) дабрафениба при повторном введении с кетоконазолом, и увеличение AUC гидрокси- и десметилдабрафениба (увеличение на 82 и 68 %, соответственно). Снижение AUC отмечалось для карбоксидабрафениба (снижение на 16%).

Совместное применение дабрафениба и гемфиброзила (ингибитора CYP2C8) приводит к увеличению AUC повторной дозы дабрафениба (47 %) без соответствующего изменения в концентрациях метаболитов.

Дабрафениб является субстратом P-гликопротеина человека (Pgp) и BCRP1 in vitro. Тем не менее, данные переносчики имели минимальное воздействие на биодоступность и элиминацию дабрафениба при его пероральном приёме, и риск межлекарственного взаимодействия минимален.

Фармакодинамика

Механизм действия

Препарата Тафинлар® является селективным конкурирующим с АТФ ингибитором RAF-киназ со значениями половины максимальной ингибирующей концентрации IC50 для изоферментов BRAFV600E, BRAFV600K и BRAFV600D, составляющими 0,65 нмоль, 0,5 нмоль и 1,84 нмоль, соответственно. Онкогенные мутации гена BRAF ведут к конститутивной активации пути RAS/RAF/MEK/ERK и стимуляции роста опухолевых клеток. Мутации гена BRAF с высокой частотой выявляются при специфических новообразованиях, включая меланому (примерно в 50 % случаев).

Наиболее часто наблюдающаяся мутация гена BRAF — V600E, а также следующая наиболее распространенная мутация V600K, которые составляют 95 % от мутаций гена BRAF у всех пациентов с раком. В редких случаях могут выявляться другие мутации, такие как V600D, V600G и V600R.

Тафинлар®  также ингибирует изоферменты CRAF и BRAF дикого типа, IC50 для которых составляют 5,0 нмоль и 3,2 нмоль, соответственно. Тафинлар® ингибирует рост клеток меланомы, несущих мутацию гена BRAFV600, как in vitro, так и in vivo.

Фармакодинамические свойства

Тафинлар® подавляет основной фармакодинамический биомаркер (фосфорилированную ERK-киназу) в клетках меланомы, несущих мутацию гена BRAFV600, как in vitro, так и у животных.

У пациентов с меланомой с мутацией гена BRAF V600, Тафинлар® подавляет активность фосфорилированной ERK-киназы клеток опухоли до исходного уровня.

 

Показания к применению

- лечение пациентов с нерезектабельной или метастатической   меланомой с мутацией гена BRAF V600 в качестве монотерапии

 

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Тафинлар® должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Для подбора пациентов для терапии препаратом Тафинлар® в качестве монотерапии необходимо подтверждение мутации гена BRAF V600 с помощью утвержденного и валидированного теста.

Эффективность и безопасность препарата Тафинлар® при лечении меланомы с мутацией гена BRAF дикого типа не установлена. Препарат Тафинлар® не следует применять при лечении меланомы с мутацией гена BRAF дикого типа.

Взрослые

Рекомендуемая доза составляет 150 мг (2 капсулы по 75 мг) 2 раза в сутки, что соответствует суммарной суточной дозе 300 мг при назначении препарата Тафинлар® в качестве монотерапии.

Препарат Тафинлар® следует принимать не позднее, чем за час до приема пищи, или не раньше, чем через два часа после приема пищи, соблюдая 12-часовой интервал между дозами. Препарат Тафинлар® следует принимать каждый день в одно и то же время.

Если прием очередной дозы препарата Тафинлар® был пропущен, и до приема следующей дозы остается менее 6 часов, пропущенную дозу принимать не следует.

Монотерапия

Тактика сдерживания побочных реакций может потребовать прерывания лечения, снижения дозы вплоть до прекращения лечения (см. Таблица 1 и 2).

Модификация дозы или прерывание терапии не рекомендуются в случае возникновения побочных реакций в виде кожной плоскоклеточной карциномы или возникновения новой первичной меланомы (см. раздел «Особые указания»).

Лечение должно быть прервано, если температура пациента повышается до ≥ 38,5 ºC. Пациенты должны быть обследованы на предмет  наличия признаков и симптомов инфекции (см. раздел «Особые указания»).

Снижение рекомендуемой дозы и рекомендации по модификации дозы представлены в Таблице 1 и Таблице 2, соответственно. Не рекомендуется снижать дозу ниже 50 мг дважды в сутки.

Таблица 1: Рекомендации по снижению дозы препарата Тафинлар®

Критерии получаемой дозы

Доза/Режим

Полная доза

150 мг дважды в сутки

Первое снижение

100 мг дважды в сутки

Второе снижение

75 мг дважды в сутки

Третье снижение

50 мг дважды в сутки

 

 

 

 

 

 

 

Изменение дозировок

При развитии нежелательных реакций может потребоваться временная отмена лечения, уменьшение дозы или прекращение лечения (см. Таблицы 1 и 2).

Изменение дозировок или прерывание лечения не рекомендуется для таких нежелательных реакций, как плоскоклеточный рак кожи или новый случай первичной меланомы.

Лечение следует прервать в том случае, если температура тела пациента ≥ 38,5 ºC. Следует регулярно контролировать состояние пациентов на предмет признаков и симптомов инфекции.

Рекомендуемая схема уменьшения дозы и рекомендации по изменению дозы представлены в Таблице 1 и Таблице 2, соответственно. Рекомендуется, чтобы после любой коррекции доза не составляла менее 50 мг 2 раза в сутки.

Таблица 2. Рекомендуемая схема уменьшения дозы препарата Тафинлар®

 

Степень тяжести нежелательных реакций (по шкале CTC-AE)*

Модификация дозы препарата Тафинлар®

Степень 1–2 (переносимые)

Продолжение лечения, контроль состояния пациента с учетом клинических показаний.

Степень 2 (непереносимые) или степень 3

Перерыв в лечении до тех пор, пока степень тяжести токсических явлений не достигнет 0–1 степени, при возобновлении лечения — уменьшение дозы на один уровень.

Степень 4

Отмена терапии или перерыв в лечении до тех пор, пока степень тяжести токсических явлений не достигнет 0–1 степени; при возобновлении лечения — уменьшение дозы на один уровень.

* — степень тяжести нежелательных реакций оценивается по шкале Стандартных критериев оценки нежелательных реакций (CTC-AE), версия 4.0.

 

После достижения контроля над нежелательными реакциями возможно увеличение дозы. Увеличение дозы проводится по той же схеме (в обратном порядке), что и уменьшение. Доза препарата Тафинлар® не должна превышать 150 мг 2 раза в сутки.

При развитии симптомов токсичности, связанной с приемом препарата Тафинлар®, необходимо снизить дозу, прервать или прекратить приём, за исключением случаев, указанных ниже.

Лихорадка

Тактика сдерживания лихорадки: в случае повышения температуры пациента ≥ 38,5 ºC прием  препарата Тафинлар® должен быть приостановлен. Необходимо подключение антипиретических препаратов (ибупрофен (предпочтительно) или ацетаминофен/парацетамол). Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет наличия признаков и симптомов инфекции (см. раздел «Особые указания»).

После разрешения лихорадки можно возобновить приём препарата Тафинлар® с надлежащей антипиретической профилактикой либо в той же дозе, которая принималась ранее, либо снизить дозу на один уровень, если лихорадка повторяется и/или сопровождается другими тяжёлыми симптомами, включая обезвоживание, гипотензию или почечную недостаточность.

Следует рассмотреть необходимость назначения кортикостероидов для приема внутрь в  случаях, когда обычные антипиретические препараты не являются достаточно эффективными.

Увеиты

Изменение дозировки не требуется до тех пор, пока эффективность местной противовоспалительной терапии сохраняется. Если увеиты не поддаются местному лечению, следует приостановить терапию препаратом Тафинлар® до разрешения офтальмологического воспаления, с дальнейшим возобновлением терапии со сниженной на один уровень дозой дабрафениба.

Особые группы пациентов

Дети и подростки

Эффективность и безопасность препарата Тафинлар® у детей и подростков (младше 18 лет) не установлена.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с легким и средним нарушениями функции почек коррекции дозы не требуется. По данным популяционного фармакокинетического анализа легкое и среднее нарушения функции почек не оказывают влияния на клиренс препарата Тафинлар® или концентрацию его метаболитов при пероральном приеме. Клинические данные по применению препарата Тафинлар® при тяжелом нарушении функции почек отсутствуют, и необходимость коррекции дозы не установлена. Следует с осторожностью назначать препарат Тафинлар® при тяжелом нарушении функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с легким нарушением функции печени коррекции дозы не требуется. По данным популяционного фармакокинетического анализа легкое нарушение функции печени не оказывает влияния на клиренс препарата Тафинлар® или концентрацию его метаболитов при пероральном приеме. Клинические данные по применению препарата Тафинлар® при среднем или тяжелом нарушениях функции печени отсутствуют; необходимость коррекции дозы не установлена. Препарат Тафинлар® и его метаболиты элиминируются преимущественно через печень (метаболизм и выведение с желчью), поэтому при среднем или тяжелом нарушениях функции печени возможно увеличение системного действия. Следует с осторожностью назначать препарат Тафинлар® при среднем или тяжелом нарушениях функции печени.

 

Побочные действия

Объединенные данные по безопасности получены из пяти клинических исследований (монотерапия дабрафенибом) и включают 578 пациентов с меланомой. Приблизительно 30 % пациентов получали дабрафениб более 6 месяцев.

В общей популяции для оценки безопасности препарата Тафинлар® наиболее частыми (≥ 15 %) нежелательными реакциями являлись гиперкератоз, головная боль, повышение температуры тела, артралгия, утомляемость, тошнота, кожные папилломы, алопеция, сыпь и рвота.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000).

Очень часто

- папиллома

- снижение аппетита

- головная боль

- тошнота, рвота, диарея

- кашель

- нарушения со стороны кожи (сыпь, гиперкератоз), алопеция, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии

- артралгия, миалгия, боль в конечностях

- астения, озноб, утомляемость, гипертермия

Часто

- акрохордон (нитевидная бородавка, мягкая фиброма), плоскоклеточный рак, включая плоскоклеточный рак кожи, плоскоклеточный рак in situ (болезнь Боуэна) и кератоакантома, себорейный кератоз

- ринофарингит

- гипофосфатемия

- гипергликемия

- запор

- нарушения со стороны кожи (актинический кератоз, повреждения кожи, сухость кожи, эритема, зуд)

- повышение фракции выброса левого желудочка (LVEF)

- гриппоподобный синдром

Нечасто

- новый случай первичной меланомы

- гиперчувствительность

- увеит (воспаление сосудистой оболочки глазного яблока)

- панкреатит

- нефрит, почечная недостаточность, острая почечная недостаточность

- удлинение интервала QT

Редко

- тубулоинтерстициальный нефрит

 

Противопоказания

- гиперчувствительность к дабрафенибу или любому компоненту препарата

- детский и подростковый возраст до 18 лет (недостаточно данных)

- беременность и период лактации

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ

Препаратом Тафинлар® следует с осторожностью назначать пациентам со средним и тяжелым нарушениями функции печени.

 

Лекарственные взаимодействия

В доклинических исследованиях in vitro было продемонстрировано, что дабрафениб метаболизируется преимущественно изоферментами CYP2C8 и CYP3F4 системы цитохрома. Совместный прием кетоконазола (ингибитор CYP3A4) и гемфиброзила (ингибитор CYP2C8) увеличивает AUC дабрафениба на 71 % и 47 % соответственно (см. раздел «Фармакокинетика»). Лекарственные средства, являющиеся мощными ингибиторами или индукторами CYP2C8 или CYP3A4, способны, соответственно, увеличивать или уменьшать концентрации дабрафениба. Поэтому во время терапии препаратом Тафинлар®   следует, по возможности, использовать альтернативные препараты. Необходимо соблюдать осторожность при назначении мощных ингибиторов (например: кетоконазол, нефазодон, кларитромицин, ритонавир, гемфиброзил) или индукторов (например: рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой) CYP2C8 или CYP3A4 совместно с препаратом Тафинлар®.

Препараты, влияющие на рН желудка.

Лекарственные препараты, которые изменяют рН верхнего желудочно-кишечного тракта (например, ингибиторы протонной помпы, антагонистов Н2-рецепторов, антациды) могут изменить растворимость дабрафениба и снизить его биодоступность. Тем не менее, никаких официальных клинических испытаний не проводилось, чтобы оценить эффект рН-меняющих агентов желудка на систематическое выделение дабрафениба. При назначении дабрафениба совместно с ингибиторами протонного насоса, антагонистами Н2-рецепторов или антацидами, системное воздействие дабрафениба может снижаться и влияние на эффективность дабрафениба неизвестно.

Влияние препарата Тафинлар®  на другие лекарственные средства

Дабрафениб усиливает CYP3A4- и CYP2C9-опосредованный метаболизм и может увеличить активность других ферментов, включая изоферменты CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19 и UDP глюкуронозилтрансферазы и может увеличивать активность транспортеров (например Р-гликопротеина (P-gp)).

При совместном приеме мидазолама и дабрафениба AUC мидазолама (субстрат CYP3A4) уменьшается. При совместном приеме S-варфарина и дабрафениба AUC S-варфарина (субстрат CYP2С9) уменьшается. Совместное назначение препарата Тафинлар® и лекарственных средств, чувствительных к индукции данных ферментов (например, гормональных контрацептивов, варфарина или дексаметазона), может привести к снижению их концентрации и потере эффективности. Если назначение таких препаратов необходимо, следует контролировать их эффективность или рассмотреть вариант использования альтернативных лекарственных средств.

 

Особые указания

Гипертермия и серьезные эпизоды лихорадки, не связанные с инфекционными заболеваниями

Эпизоды лихорадки отмечались в клинических исследованиях  при монотерапии дабрафенибом или в его комбинации с траметинибом. Частота и тяжесть лихорадки увеличивается при назначении препарата Тафинлар® в комбинации с траметинибом. У пациентов с синдромом лихорадки, получавших комбинацию дозы препарата Тафинлар® 150 мг дважды в сутки и 2 мг траметиниба один раз в сутки, около половины впервые выявленных случаев лихорадки произошли в первый месяц терапии. Примерно у трети  пациентов, получавших комбинированную терапию, лихорадка проявлялась 3 и более раз. В редких случаях лихорадка сопровождалась сильным ознобом, обезвоживанием и гипотензией, которая в ряде случаев приводила к острой почечной недостаточности. Необходимо следить за уровнем креатинина в сыворотке крови и другими доказательствами почечной функции во время и после тяжелых эпизодов лихорадки.

Были описаны серьезные эпизоды лихорадки, не связанные с инфекционными заболеваниями. В клинических исследованиях эффективными мерами при данной нежелательной реакции являлись прерывание лечения и/или уменьшение дозы, а также симптоматическая терапия.

Для контроля приступов лихорадки следуйте рекомендациям, описанным в разделе «Способ применения и дозы».

Плоскоклеточный рак кожи

Имеются сообщения о случаях плоскоклеточного рака кожи [ПРК] (включая кератоакантому и смешанную кератоакантому) у пациентов, получавших Тафинлар®.

При монотерапии препаратом Тафинлар®  примерно у 10 % пациентов, получавших монотерапию дабрафенибом, развился ПРК с медианой времени до появления симптомов в 8 недель. У 3% пациентов, получавших комбинированную терапию, ПРК развился позже, с медианой времени до появления симптомов от 20 до 30 недель. Более 90 % пациентов при развитии плоскоклеточного рака кожи продолжали лечение без изменения дозы препарата.

Перед началом лечения и во время терапии препаратом Тафинлар®  следует регулярно контролировать состояние кожи: каждые 2 месяца на протяжении всего курса терапии. Необходим контрольный осмотр каждые 2-3 месяца в течение 6 месяцев после отмены препарата или до начала следующей противоопухолевой терапии.

При развитии плоскоклеточного рака кожи необходимо произвести резекцию пораженного участка кожи, и терапию препаратом Тафинлар® следует продолжать без коррекции дозы. Пациентов следует предупредить о том, что при появлении на коже новых патологических очагов следует немедленно информировать об этом своего лечащего врача.

Новые случаи первичной меланомы

Имеются сообщения о новых случаях первичной меланомы у пациентов, получавших Тафинлар®. В клинических испытаниях данные случаи выявлялись в течение первых 5 месяцев терапии и не требовали модификации лечения, кроме резекции пораженного участка. Необходим регулярный контроль состояния кожи (по схеме, описанной для плоскоклеточного рака кожи).

Злокачественные образования иной       локализации        (вторичные/ рецидивирующие)

В экспериментах in vitro наблюдалась парадоксальная активация МАР-киназного сигнального каскада в клетках, несущих мутацию гена BRAF дикого типа с RAS-мутацией, подвергавшихся воздействию ингибиторов BRAF, что увеличивало риск развития злокачественных образований иной локализации (включая опухоли, несущие мутацию RAS) у пациентов, получающих Тафинлар®. Пациенты должны находиться под медицинским контролем, согласно клиническим показаниям.

Необходим контроль за злокачественными образованиями иной локализации (вторичными/рецидивирующими) в течение 6 мес после отмены препарата или до начала следующей противоопухолевой терапии.

Панкреатит

Панкреатит сообщался в <1 % случаях применения дабрафениба в клинических испытаниях. Один из случаев произошел в первый день применения и повторился при следующем приеме сниженной дозы. При необъяснимой боли в животе необходимо измерить уровень сывороточных амилаз и липаз. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, когда вновь начинают принимать препарат после эпизода панкреатита.

Увеит (воспаление сосудистой оболочки глазного яблока)

Терапия препаратом  Тафинлар® ассоциировалась  с развитием увеита (включая ирит). Во время терапии необходим контроль офтальмологических симптомов, таких, как изменение зрения, светобоязнь, боль в области глаза.

Удлинение интервала  QT

Максимальное удлинение интервала QT  > 60 миллисекунд (мсек) наблюдалось у 3 % пациентов, получавших лечение дабрафенибом. Препарат Тафинлар® не рекомендуется  пациентам с некорректируемыми нарушениями электролитного баланса (вкл. уровень магния), с синдромом длинного интервала QT или у тех, кто принимает препараты с известным действием  удлинять QT интервал.

У всех пациентов необходимо провести ЭКГ и определение уровня электролитов (вкл. магний)  до начала терапии дабрафенибом и спустя 1 месяц после начала терапии и подбора дозировки. Дальнейший мониторинг рекомендуется особенно у пациентов со средней и тяжелой печеночной недостаточностью ежемесячно в течение первых 3 месяцев лечения, в дальнейшем – каждые 3 месяца или чаще при наличии клинических показаний. Терапию дабрафенибом не рекомендуется стартовать у пациентов с интервалом QTc > 500 мсек.  Если в течение лечения интервал QT превысил 500 мсек в 27 раз, терапию дабрафенибом следует временно приостановить, электролитные нарушения (вкл. магний)   должны быть откорректированы, и кардиальные риски удлинения QT (например, застойная сердечная недостаточность, брадиаритмии) должны быть минимизированы (откорректированы).

Возобновление лечения рекомендуется при снижении QT ниже 500 мсек с использованием более низкой дозы.

Полное прекращение применения дабрафениба рекомендуется при одновременном удлинении QT > 500 мсек  и увеличении  > 60 мсек по сравнению со значением до лечения.

Комбинация с траметинибом

См. инструкцию по применению траметиниба для ознакомления с разделом «Особые указания».

Беременность и период  лактации

Фертильность

Данные для человека отсутствуют. У животных наблюдались побочные эффекты со стороны мужской репродуктивной системы. Пациентов мужского пола следует проинформировать о риске нарушений сперматогенеза, которые могут быть необратимыми.

Беременность

Контролируемых клинических исследований надлежащего качества по применению дабрафениба у беременных женщин, не проводилось. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность дабрафениба. Препарат Тафинлар® не следует назначать беременным женщинам и женщинам в период кормления грудью. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 4 недель после отмены терапии. Препарат Тафинлар® может снизить эффективность гормональных контрацептивов, поэтому рекомендуется использовать альтернативные средства контрацепции (например, барьерные методы). Если препарат Тафинлар® принимается во время беременности, или если беременность наступила в период приема препарата Тафинлар®, пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.

Лактация

Нет данных об экскреции препарата Тафинлар® с грудным молоком у женщин. Однако, риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не исключен, поскольку многие лекарственные препараты выделяются в грудное молоко. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении терапии препаратом Тафинлар®, с учетом важности приема препарата для матери.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Исследований, посвященных влиянию препарата Тафинлар® на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами, не проводилось. Фармакологические свойства препарата Тафинлар® свидетельствуют об отсутствии какого-либо негативного влияния на деятельность такого рода. Оценивая способность выполнять действия, требующие быстрого принятия решений, специальных двигательных и когнитивных навыков, необходимо учитывать общее состояние пациента и профиль нежелательных явлений препарата Тафинлар®.

 

Передозировка

Симптомы: на сегодняшний день данные о передозировке дабрафениба крайне немногочисленны. Максимальная доза препарата Тафинлар®, назначавшаяся в клинических исследованиях, составляла 600 мг (300 мг 2 раза в сутки).

Лечение: специфическое лечение (антидот) при передозировке дабрафениба отсутствует. При развитии нежелательных реакций следует проводить симптоматическую терапию. При подозрении на передозировку следует немедленно отменить Тафинлар® и начать поддерживающую терапию. В дальнейшем, ведение пациентов следует корректировать в соответствии с клинической картиной или рекомендациями национального токсикологического центра (по возможности).

 

Форма выпуска и упаковка

Капсулы, 75 мг.

По 28, 120 капсул помещают во флакон из непрозрачного белого полиэтилена высокой плотности с влагопоглотителем, закрытый полипропиленовой крышкой с устройством против вскрытия детьми и снабженный мембраной.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

 

Условия хранения

Хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 30 °С.

Хранить в оригинальной упаковке, не вынимая влагопоглотитель из флакона. Хранить в недоступном для детей месте!

 

Срок хранения

2 года

Не применять по истечении срока годности.

 

Условия отпуска из аптек

По рецепту

 

Производитель

Glaxo Operations (UK) Ltd. (trading as Glaxo Wellcome Operations), Великобритания

Priory Street, Ware, Hertfordshire SG12 0DJ, UK

 

Упаковщик

Glaxo Wellcome S.A., Испания

Avda. Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Spain

 

Владелец регистрационного удостоверения

Новартис Фарма АГ, Швейцария

 

Внимание: Эта статья опубликована исключительно в ознакомительных целях. Информация не является медицинской рекомендацией и не побуждает к каким-либо действиям. Перед применением любых препаратов или методов лечения обязательно проконсультируйтесь с врачом.

Отказ от ответственности: Все материалы на этом сайте защищены авторскими правами. Перепечатка и использование информации разрешены только с указанием источника. Вся информация носит информационный характер и не является заменой консультации с профессионалами в области медицины. Использование материалов допускается только с соблюдением возрастных ограничений, если таковые предусмотрены.

Читать еще: