Ребетол , Капсулы-Купить, цена , Киев, Харьков, Днепр

Инструкция по медицинскому применению

лекарственного средства

Ребетол^®

 

Торговое название

Ребетол^®

 

Международное непатентованное название

Рибавирин

 

Лекарственная форма

Капсулы 200 мг

 

Состав

Одна капсула содержит

активное вещество - рибавирин 200 мг,

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, магния стеарат,

состав оболочки капсулы: титана диоксид, желатин,

состав чернил для нанесения надписей на капсулу: шеллак, этанол безводный, 2-пропанол, бутанол, пропиленгликоль, аммония гидроксид, FD&C голубой №2 алюминиевый лак (Е 132).

 

Описание

Твердые желатиновые капсулы белого цвета, матовые. На корпусе голубыми чернилами нанесено «200 mg» и голубая полоска, на крышечке - «SP» и голубая полоска.

Содержимое капсул - порошок белого цвета.

 

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные препараты прямого действия. Нуклеозиды и нуклеотиды. Рибавирин.

Код АТХ J05А B04

 

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Рибавирин (RBV) быстро всасывается после приема внутрь разовой дозы препарата, после чего быстро распределяется в организме. Фаза выведения из организма занимает длительное время. Величины полупериодов всасывания, распределения и выведения разовой дозы составляют 0.05, 3.73 и 79 ч, соответственно. После приема внутрь RBVпочти полностью и быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, из-за эффекта «первого прохождения» через печень. При этом биодоступность составляет 45-65%, время достижения максимальной концентрации (T_max) - 1.5 ч. Около 10% меченого RBVвыводится с фекалиями. Между дозой и показателем площади под кривой соотношения «концентрация-время» (AUC_tf) существует линейная зависимость при приеме RBVв разовых дозах от 200 мг до 1200 мг. Объем распределения составляет приблизительно 5000 л. RBVне связывается с белками плазмы.

Фармакокинетика RBVсильно варьирует у разных пациентов после введения разовой пероральной дозы, вариабельность показателей AUC и максимальной концентрации в крови (C_max) может достигать 30%, что объясняется интенсивным метаболизмом «первого прохождения» через печень как в кровеносных сосудах, так вне кровеносных сосудов.

Перенос RBVвне плазмы был изучен особенно детально для эритроцитов. Транспорт происходит в основном с участием уравновешивающего нуклеозидного переносчика es-типа. Этот вид переносчика присутствует практически у всех типов клеток и может быть фактором, обусловливающим большой объем распределения RBV. Соотношение концентрации RBV«цельная кровь/плазма» составляет приблизительно 60:1, это объясняется тем, что избыток RBVв цельной крови существует в виде изолированных в эритроцитах нуклеотидов RBV.

Метаболизм RBVосуществляется двумя путями: 1) обратимое фосфорилирование и 2) расщепляющие превращения, куда входят дерибозилирование и амидный гидролиз с образованием триазольного карбоксильного метаболита. Сам RBVи его метаболиты - триазолкарбоксамид и триазолкарбоновая кислота - выводятся из организма с мочой.

При многоразовом приеме RBVэкстенсивно кумулируется в плазме. Соотношение показателя AUC_12ч при многоразовом приеме и однократном приеме равно 6. При пероральном приеме по 600 мг дважды в день стационарная концентрация RBVв плазме достигалась к концу 4 недели; при этом она составляла примерно 2200 нг/мл.

После прекращения приема период полувыведения RBVсоставлял около 298 ч, что, по-видимому, говорит о его замедленном выведении из внеплазменных структур.

Влияние на семенные жидкости. Исследования выявили, что концентрация RBVв семенной жидкости приблизительно в 2 раза выше, чем в сыворотке крови. Хотя системное влияние RBVна организм партнерш пациентов через семенную жидкость невысокое по сравнению с влиянием терапевтической дозы RBVв плазме крови.

Влияние приема пищи. Биодоступность разовой дозы RBVповышалась при одновременном приеме с жирной пищей, показатели AUC_tf и С_max возрастали на 70%. Возможно, это связано с задержкой транзита RBVили изменением рН. Клиническая значимость результатов данного исследования неизвестна. В клиническом исследовании пациентам рекомендовалось принимать RBVс пищей для достижения С_max RBVв плазме крови.

Влияние на функцию почек. Фармакокинетика RBVизменялась (повышались AUC_tf и С_max) у пациентов с почечной дисфункцией в сравнении с контролем (клиренс креатинина >90 мл/мин). Это изменение, скорее всего, обусловлено снижением истинного клиренса у таких пациентов. Концентрация RBVв плазме при гемодиализе существенно не меняется.

Влияние на функцию печени. Фармакокинетика разовой дозы RBVу пациентов с легкой, умеренной или тяжелой степенью нарушения функции печени (класс A, B или С по классификации Чайлд-Пью) аналогична с фармакокинетикой здоровых пациентов.

Влияние на детей и подростков

Ребетол^® в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b (PegIFN)

Клинические исследования многократного назначения RBVс PegIFNу детей и подростков с хроническим гепатитом С (ХГС), получавших PegIFN в дозе 60 мкг/м² в неделю (скорректированную по поверхности тела), выявило увеличение log-трансформированного отношения на 58% (90% ДИ) по сравнению со взрослыми пациентами, получавшими PegIFN в дозе 1.5 мкг/кг в неделю.

Фармакокинетика RBV(нормализованные дозы) при комбинации с PegIFN аналогична с таковой при комбинации с интерфероном альфа-2b.

Ребетол^® в комбинации с интерфероном альфа-2b

Фармакокинетические параметры многократного назначения RBVс интерфероном альфа-2b у детей и подростков с ХГС в возрасте от 5 до 16 лет представлены в Таблице 1. Фармакокинетика комбинации RBVс интерфероном альфа-2b одинакова у детей, подростков и взрослых.

Таблица 1. Средние значения фармакокинетических параметров при многократном назначении RBVс интерфероном альфа-2b детям и подросткам с ХГС

Параметр	Ребетол® 15 мг/кг/день, поделенный на 2 приема (n = 17)	Интерферон альфа-2b 3 МЕ/м2 3 раза в неделю (n = 54)
Tmax (ч)	1.9 (83)	5.9 (36)
Cmax (нг/мл)	3275 (25)	51 (48)
AUC*	29774 (26)	622 (48)
Видимый общий клиренс 1/ч/кг	0.27 (27)	Не выполнено

*AUC₁₂ (нг.ч/мл) для рибавирина; AUC_0-24ч (МЕ.ч/мл) для интерферона альфа-2b

 

Фармакодинамика

Ребетол^® является синтетическим аналогом нуклеозидов. В исследованиях in vitro установлено, что RBVактивен в отношении РНК- и ДНК-вирусов. Механизм действия RBVв комбинации с PegIFN или интерфероном альфа-2b против вируса гепатита С (ВГС) до конца не изучен.

Монотерапия препаратом Ребетол^® не приводит к элиминации РНК вируса гепатита С (РНК-ВГС) или к улучшению гистологической картины печени ни сразу после окончания 6-12 месячного курса терапии, ни по прошествии 6 месяцев после окончания терапии.

Эффективность и безопасность у взрослых пациентов

Клинические исследования у ранее не леченых пациентов комбинированной терапии RBVс интерфероном альфа-2b или RBV+ PegIFN установили значительное увеличение устойчивого вирусологического ответа (УВО) при добавлении RBVк терапии интерфероном альфа-2b (41% по сравнению с 16%). Период наблюдения, при продолжительности терапии в 1 год, составил 6 месяцев.

Клинические исследования установили, что комбинированная терапия RBVс интерфероном альфа-2b была более эффективной по сравнению с монотерапией интерфероном альфа-2b (увеличение уровня УВО в 2 раза). Кроме того отмечалось снижение количества рецидивов. Назначение RBVв комбинации с интерфероном альфа-2b снизило количество рецидивов ВГС на 30% по сравнению с монотерапией интерфероном альфа-2b. Данное снижение отмечалось при всех генотипах ВГС, но особенно при генотипе 1.

Клинические исследования ранее леченых пациентов с неэффективностью предыдущей терапии установили, что при назначении комбинации RBVс интерфероном альфа-2b или PegIFN, при отсутствии РНК-ВГС на 12 неделе терапии, УВО наблюдался у 59% и 50% пациентов, соответственно.

Повторная терапия при неэффективности предыдущей комбинированной терапии RBV+ PegIFN имела меньше шансов достичь вирусологического ответа на 12 неделе по сравнению с неэффективностью предыдущей комбинированной терапии непегилированным интерфероном/RBV(12.4% по сравнению с 28.6%). Однако при достижении вирусологического ответа на 12 неделе терапии было мало различий в достижении УВО вне зависимости от предыдущей терапии или вирусологического ответа.

Комбинированная терапия рецидивов ВГС RBVс интерфероном альфа-2b была в 10 раз более эффективна по сравнению с монотерапией интерфероном альфа-2b.

Эффективность и безопасность у детей

Ребетол^® в сочетании с пегинтерфероном альфа-2b

Клинические исследования у детей и подростков от 3 до 17 лет с ХГС установили, что эффективность комбинированной терапии препаратом Ребетол^® с PegIFN при 24-недельной терапии ХГС генотипа 2 составляет 93%, при ХГС генотипа 3 (с низкой вирусной нагрузкой) - 100%; при 48-недельной терапии ХГС генотипа 1 составляет 53%, ХГС генотипа 3 (с высокой вирусной нагрузкой) составляет 67%, ХГС генотипа 4 - 80%. Критерием эффективности послужило наличие УВО.

Ребетол^® в сочетании с интерфероном альфа-2b

В клинических исследованиях установлена эффективность комбинированной терапии RBVсовместно с интерфероном альфа-2b у детей и подростков от 3 до 16 лет с компенсированной формой ХГС. Критерием эффективности послужило определение РНК-ВГС ниже уровня обнаружения в конце курса лечения и в течение периода наблюдения. В результате комбинированной терапии при ХГС генотипа 1 эффективность составила 36%, а при ХГС генотипов 2, 3 и 4 - 81%.

Данные пациенты наблюдались в течение 5 лет после завершения комбинированной терапии RBVсовместно с интерфероном альфа-2b. Отмечался устойчивый вирусологический ответ (СВО) после завершения комбинированной терапии ХГС интерфероном альфа-2b с RBV, который привел к долгосрочной элиминации вируса, обеспечивая разрешение инфекции гепатита и клиническое выздоровление от ХГС.

 

Показания к применению

˗       вирусный гепатит С (генотип 1)

·        в составе тройной терапии в комбинации с боцепревиром и пегинтерфероном альфа-2b у взрослых пациентов старше 18 лет ранее леченых и не леченых без печеночной недостаточности

- вирусный гепатит С (генотип 2, 3, 4)

·        в составе двойной терапии в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b у взрослых пациентов старше 18 лет и подростков с массой тела более 47 кг ранее не леченых, с положительным РНК-ВГС, без печеночной недостаточности, с повышенным уровнем аланинаминотрансферазы (AЛТ) (у взрослых пациентов)

·        в составе двойной терапии в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b у взрослых пациентов старше 18 лет

˗       ранее не леченых, с компенсированным циррозом и/или клинически стабильной ко-инфекцией ВИЧ

˗       ранее леченых, при неэффективности предыдущей терапии интерфероном альфа-2b (пегилированным или непегилированным) в монотерапии или в комбинации с рибавирином

·        в составе двойной терапии в комбинации с интерфероном альфа-2b у взрослых пациентов старше 18 лет ранее леченых интерфероном альфа-2b в монотерапии, ответивших на лечение (с нормализацией аланинаминотрансферазы (АЛТ) к концу терапии), с последующим рецидивом

 

Способ применения и дозы

Лечение должен назначать и контролировать врач, имеющий опыт в терапии пациентов с гепатитом С.

Ребетол^® должен применяться только в комбинированной двойной терапии с PegIFN или интерфероном альфа-2b. У взрослых пациентов с ХГС генотипа 1 может применяться в комбинированной тройной терапии с боцепревиром и PegIFN.

При назначении комбинированной терапии следует изучить инструкции по медицинскому применению препаратов ПегИнтрон^® (PegIFN) или Интрон А^® (интерферон альфа-2b) и Виктрелис (боцепревир).

Дозировка

Дозировка препарата Ребетол^®рассчитывается в зависимости от массы тела пациента. Ребетол^® капсулы назначаются перорально 2 раза в сутки утром и вечером вместе с приемом пищи.

Взрослые

Дозировка препарата Ребетол^® рассчитывается в зависимости от массы тела пациента (Таблица 2). Рекомендуемая доза препарата ПегИнтрон^® составляет 1.5 мкг/кг/в неделю. Рекомендуемая доза препарата Интрон А^® 3 млн МЕ 3 раза в неделю. Подбор режима комбинированной терапии проводится индивидуально, с учетом ожидаемой эффективности и безопасности выбранной комбинации.

Таблица 2. Рекомендуемые дозы препарата Ребетол^® в зависимости от массы тела пациента.

Вес пациента (кг)	Дневная доза препарата Ребетол®	Схема приема капсул по 200 мг
<65	800 мг	4 капсулы (2 утром, 2 вечером)
65 - 80	1000 мг	5 капсул (2 утром, 3 вечером)
81 - 105	1200 мг	6 капсул (3 утром, 3 вечером)
>105	1400 мг	7 капсул (3 утром, 4 вечером)

Комбинированная терапия

Длительность терапии у ранее не леченых пациентов

Тройная терапия Ребетол^® + Виктрелис + ПегИнтрон^® - см. инструкцию по медицинскому применению препаратов Виктрелис и ПегИнтрон^®.

Двойная терапия Ребетол^® + ПегИнтрон^® у пациентов, ранее не получавших лечение

Предикторы УВО

Предикторами УВО у пациентов, диагностированных ВГС генотипа 1, являются отсутствие РНК-ВГС или адекватный вирусологический ответ на 4 и 12 неделе терапии. В таких случаях целесообразно рассмотреть вопрос отмены лечения.

Генотип 1

Для пациентов, у которых был достигнут необнаруживаемый уровень РНК-ВГС на 12 неделе лечения, терапию следует продолжить в течение еще 9 месяцев (то есть, всего 48 недель).

Для пациентов, у которых не был достигнут необнаруживаемый уровень, но с ≥2 log снижением количества РНК-ВГС от исходного уровня на 12 неделе, следует повторно его оценить на 24 неделе лечения и, если РНК-ВГС не определяется, следует продолжить полный курс лечения (то есть, все 48 недель). Если РНК-ВГС определяется на 24 неделе, необходимо принять решение о прекращении терапии.

У пациентов с низкой вирусной нагрузкой (<600 000 МЕ/мл), которые достигли неопределяемого уровня РНК-ВГС на 4 неделе лечения и остаются отрицательными по РНК-ВГС на 24 неделе лечения, лечение может быть либо прекращено после 24-недельного курса лечения, либо продолжено в течение еще 24 недель (то есть, общая продолжительность лечения составит 48 недель). Риск рецидива заболевания при продолжительности лечения 24 недели более вероятен в сравнении с 48-недельным курсом лечения.

Генотип 2 или 3

Пациентам рекомендуется 24-недельный курс лечения, за исключением ко-инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)/ВГС, при котором следует пройти 48-недельный курс лечения.

Генотип 4

Считается, что пациенты, инфицированные ВГС генотипа 4, более трудно поддаются лечению. Для пациентов этой группы следует придерживаться той же тактики лечения, что и в группе пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1.

Продолжительность лечения у ранее не леченых пациентов, ко-инфицированных ВГС/ВИЧДлительность двойной комбинированной терапии у пациентов, ко-инфицированных ВГС/ВИЧ, составляет 48 недель вне зависимости от генотипа ВГС. Дозу препарата Ребетол^® следует скорректировать по весу тела (см. Таблицу 2).

Предикторы УВО

Предикторами УВО ответа у данных пациентов являются наличие раннего вирусологического ответа (РВО) со снижением количества РНК-ВГС от исходного уровня ≥2 log на 12 неделе. В группе негативного прогноза (пациенты, которые не продемонстрировали РВО) 99% пациентов не получили СВО при применении комбинированной терапии RBV+ PegIFN. В группе позитивного прогноза (пациенты, которые продемонстрировали РВО) 50% пациентов получили СВО при применении комбинированной терапии.

Длительность повторного лечения пациентов

Тройная терапия - см. инструкцию по медицинскому применению препаратов Виктрелис (боцепревир) и ПегИнтрон^® (пегинтерферон альфа-2b).

Двойная терапия (Ребетол^® + PegIFN): все пациенты, независимо от генотипа, которые достигли уровня РНК-ВГС в сыворотке ниже пределов обнаружения на 12 неделе, должны получить 48-недельную терапию.

Предикторы УВО

У повторно леченых пациентов, которые не достигли вирусологического ответа (например, концентрация РНК-ВГС ниже пределов обнаружения) на 12 неделе, вероятность достижения УВО после 48 недель терапии низка.

Продолжительность повторного лечения, превышающая 48 недель у пациентов с генотипом 1, у которых не появился ответ на лечение, не исследовалась при комбинированной терапии RBV+ PegIFN.

Комбинированная двойная терапия препаратами Ребетол^® и Интрон А^®

Продолжительность лечения с интерфероном альфа-2b

Клинические исследования установили, что рекомендуемая длительность курса лечения должна составлять 6 месяцев. Данные исследования у пациентов, получавших лечение в течение одного года, установили, что при отсутствии вирусологического ответа после 6 месяцев лечения (РНК-ВГС ниже нижнего предела обнаружения) вероятность достижения УВО низкая (РНК-ВГС ниже нижнего предела обнаружения через 6 месяцев после окончания терапии).

Генотип 1: Двойная терапия должна продолжаться в течение еще 6 месяцев (т.е. длительность всего лечения составляет год) для пациентов с отсутствием РНК-ВГС через 6 месяцев с начала терапии.

Генотип 2, 3, 4: Решение о продолжении курса лечения для пациентов с отсутствием РНК-ВГС через 6 месяцев лечения должно быть основано на других прогностических факторах (например, возраст >40 лет, мужской пол, мостовидный фиброз).

Применение двойной комбинированной терапии у подростков с массой тела более 47 кг

Подбор дозы препарата Ребетол^®определяется по весу тела пациента (см. Таблицу 3). Подбор дозы препаратов ПегИнтрон^® и Интрон А^® производится в соответствии с площадью поверхности тела.

Для пациентов с весом менее 47 кг или тех, кто не способен проглотить капсулы, рекомендуется использовать лекарственную форму Ребетол^®, раствор для приема внутрь 40 мг/мл.

Дозировка при комбинированной терапии с PegIFN у подростков

Рекомендуемая доза препарата ПегИнтрон^® составляет 60 мкг/м²/нед подкожно в сочетании с приемом внутрь 15 мг/кг/день препарата Ребетол^® в два приема (см. Таблицу 3).

Дозировка при комбинированной терапии с интерфероном альфа-2b у подростков

Рекомендуемая доза препарата Интрон А^® составляет 3 млн. МЕ/м² подкожно три раза в неделю в сочетании с приемом внутрь 15 мг/кг/день препарата Ребетол^®в два приема (см. Таблицу 3).

Таблица 3. Рекомендуемые дозы препарата Ребетол^® при использовании комбинированной терапии c интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b

Масса тела пациента, кг	Суточная доза препарата Ребетол®, мг	Количество капсул по 200 мг
<47	15 мкг/кг	применяется Ребетол® в виде раствора для приема внутрь
47-49	600 мг	3 (1 утром, 2 вечером)
50-65	800 мг	4 (2 утром, 2 вечером)
>65	См. таблицу дозировки для взрослых (Таблица 1)

Продолжительность лечения для подростков

Генотип 1: рекомендуемая продолжительность лечения составляет 48 недель. Маловероятно, что у пациентов, у которых вирусологический ответ не был достигнут на 12 неделе, появится УВО. Следовательно, рекомендуется отменить комбинированное лечение интерфероном альфа-2b (пегилированным и не пегилированным)/RBV, если количество РНК-ВГС на 12 неделе снижалось менее чем на 2 log₁₀ в сравнении с количеством до лечения, а также при позитивных РНК-ВГС тестах на 24 неделе.

Генотип 2 или 3: Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 24 недели.

Генотип 4: Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 48 недель. Подростки, получающие комбинацию PegIFN/Ребетол^®, должны прекратить лечение, если количество РНК-ВГС на 12 неделе снизилось менее чем на 2 log₁₀ в сравнении с количеством до лечения, или при позитивных РНК-ВГС тестах на 24 неделе.

Модификация дозы при комбинированной терапии для всех пациентов

При возникновении серьезных нежелательных явлений или отклонений в лабораторных показателях во время терапии препаратом Ребетол^® и PegIFN или интерфероном альфа-2b, или препаратом Ребетол^® с PegIFN и боцепревиром требуется коррекция дозы для каждого препарата до исчезновения побочных реакций или сокращения их тяжести (Таблица 4). Для достижения лучшего результата терапии необходимо следовать назначенной схеме лечения и поддерживать дозы назначаемых препаратов как можно ближе стандартным дозам. Нельзя исключить возможность негативного влияния снижения дозы RBVна эффективность терапии.

Таблица 4. Модификация дозы в зависимости от лабораторных показателей.