Соликва СолоСтар (Soliqua SoloStar)- описание, рецепт, инструкция

Препарат Соликва СолоСтар® является комбинированным препаратом, в состав которого входят 2 гипогликемических средства с дополняющими друг друга механизмами действия: инсулин гларгин, аналог инсулина длительного действия, и ликсисенатид, агонист рецепторов ГПП-1. Действие препарата направлено на снижение концентрации глюкозы в крови натощак и после приема пищи (постпрандиальной концентрации глюкозы в крови), что улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом типа 2 (СД2), но при этом минимизируется увеличение массы тела и риск развития гипогликемии.

Инсулин гларгин

Основной функцией инсулина, в т.ч. инсулина гларгин, является регуляция метаболизма глюкозы. Инсулин и его аналоги снижают концентрацию глюкозы крови за счет увеличения потребления глюкозы периферическими тканями (в особенности скелетными мышцами и жировой тканью) и подавления образования глюкозы в печени. Инсулин подавляет липолиз и протеолиз, а также увеличивает синтез белка.

Ликсисенатид

Ликсисенатид является агонистом рецепторов ГПП-1. Рецептор ГПП-1 является мишенью для нативного ГПП-1, эндогенного гормона внутренней секреции, который потенцирует глюкозозависимую секрецию инсулина бета-клетками и подавляет секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы.

Действие ликсисенатида, подобно действию эндогенного ГПП-1, осуществляется через специфическое взаимодействие с рецепторами ГПП-1, включая рецепторы ГПП-1, находящиеся в альфа- и бета-клетках поджелудочной железы. После приема пищи ликсисенатид активирует следующие физиологические реакции:

- увеличение секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы;

- замедление опорожнения желудка;

- подавление секреции глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы.

Ликсисенатид стимулирует секрецию инсулина в ответ на повышение концентрации глюкозы в крови. Одновременно подавляется секреция глюкагона. Кроме этого, ликсисенатид замедляет опорожнение желудка, уменьшая за счет этого скорость абсорбции глюкозы из пищи и ее поступление в системный кровоток. Было показано, что ликсисенатид в изолированных островках поджелудочной железы человека сохраняет функцию бета-клеток и предотвращает их гибель (апоптоз).

Фармакодинамические свойства

Препарат Соликва СолоСтар®

Комбинация инсулина гларгин и ликсисенатида не оказывает влияния на фармакологическое действие инсулина гларгин. Влияние комбинации инсулина гларгин и ликсисенатида на фармакологическое действие ликсисенатида в клинических исследованиях I фазы не изучалось. Аналогично относительно постоянному профилю «концентрация/время» без выраженных пиков в течение 24 ч при введении только инсулина гларгин, при введении комбинации инсулин гларгин + ликсисенатид профиль «скорость утилизации глюкозы/время» был схожим, без выраженных пиков. Длительность действия инсулинов, включая препарат Соликва СолоСтар®, может варьировать как у разных, так и у одного и того же пациента.

Инсулин гларгин

В клинических исследованиях инсулина (100 ЕД/мл), гипогликемическое действие в/в вводимого инсулина гларгин было приблизительно таким же, как и у человеческого инсулина (при в/в введении обоих препаратов в одинаковых дозах).

Ликсисенатид

В 28-дневном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с СД2 по оценке влияния ликсисенатида в дозах 5–20 мкг 1 или 2 раза в сутки на концентрацию глюкозы в крови после приема стандартного завтрака ликсисенатид в дозах 10 и 20 мкг 1 или 2 раза в сутки улучшал гликемический контроль за счет снижения как постпрандиальной (после приема пищи) концентрации глюкозы в крови, так и концентрации глюкозы в крови натощак. Ликсисенатид, вводимый в этом исследовании утром в дозе 20 мкг 1 раз в сутки, поддерживал статистически значимое снижение постпрандиальной концентрации глюкозы в крови после завтрака, обеда и ужина.

Влияние на постпрандиальную концентрацию глюкозы в крови. В 4-недельном исследовании в комбинации с метформином и 8-недельном исследовании в комбинации с инсулином гларгин с/без метформина, ликсисенатид в дозе 20 мкг 1 раз в сутки, вводимый перед завтраком у пациентов с СД2, показал снижение постпрандиальной концентрации глюкозы в крови (кривая «концентрация глюкозы/время 0:30–4:30 ч») после пробного завтрака. Количество пациентов с 2-часовой постпрандиальной концентрацией глюкозы ниже 140 мг/дл (7,77 ммоль/л) составляло 69,3% после 28 дней лечения и 76,1% после 56 дней лечения.

Влияние на секрецию инсулина. У пациентов с СД2 монотерапия ликсисенатидом по сравнению с плацебо восстанавливает первую фазу секреции инсулина в глюкозозависимом режиме, увеличивая ее в 2,8 раза (90% ДИ: 2,5–3,1) и увеличивает вторую фазу секреции инсулина в 1,6 раза (90% ДИ: 1,4–1,7) (измерялось по AUC).

Влияние на опорожнение желудка. После стандартизированного тестового приема меченной изотопом пищи ликсисенатид замедлял опорожнение желудка, снижая за счет этого скорость постпрандиальной абсорбции глюкозы. У пациентов с СД2 при монотерапии ликсисенатидом эффект замедления опорожнения желудка сохранялся после 28 дней лечения.

Влияние на секрецию глюкагона. Ликсисенатид в дозе 20 мкг 1 раз в сутки в монотерапии демонстрировал снижение постпрандиальной концентрации глюкагона по сравнению с исходом после тестового приема пищи у пациентов с СД2. В плацебо-контролируемом гипогликемическом клэмп-исследовании, проведенном у здоровых добровольцев, по оценке влияния однократного введения ликсисенатида в дозе 20 мкг на секрецию глюкагона, реакция секреции глюкагона в ответ на снижение концентрации глюкозы в крови при гипогликемических состояниях сохранялась, несмотря на присутствие эффективных концентраций ликсисенатида в плазме крови.

Влияние на электрофизиологию сердца (интервал QTc). Влияние ликсисенатида на реполяризацию сердца было изучено в исследовании интервала QTc (в дозе, в 1,5 раза превышающей рекомендуемую поддерживающую), которое показало отсутствие какого-либо влияния ликсисенатида на реполяризацию желудочков.
Влияние на ЧСС. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы было показано отсутствие повышения средних значений ЧСС.
Клиническая эффективность
Эффективность и безопасность применения препарата Соликва Солостар® были изучены в двух рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях с активным контролем у пациентов с СД2. В одном рандомизированном открытом 30-недельном исследовании с активным контролем, проведенном у пациентов с СД2, не получавших ранее терапию инсулином и с недостаточным гликемическим контролем при применении пероральных гипогликемических препаратов, оценивались эффективность и безопасность препарата Соликва СолоСтар® (n=468) в сравнении с инсулином гларгин (n=466) и ликсисенатидом (n=233). При добавлении к лечению препарата Соликва СолоСтар® 74% пациентов (n=345) к 30-й нед достигли значений HbA1с <7% по сравнению с 59% пациентов (n=277) при добавлении только инсулина гларгин и 33% пациентов (n=77) при добавлении только ликсисенатида.
Снижение средних значений HbA1с к 30-й нед у пациентов, получавших препарат Соликва СолоСтар®, составило −1,6%, а у пациентов в группах лечения инсулином гларгин и ликсисенатидом — −1,3 и −0,9% соответственно.
Средние значения концентрации глюкозы в плазме крови натощак у пациентов, получавших препарат Соликва СолоСтар®, к концу исследования снизились на 3,46 ммоль/л, а при добавлении инсулина гларгин или ликсисенатида — на 3,27 и 1,5 ммоль/л соответственно.
Снижение средних значений постпрандиальной концентрации глюкозы в крови (через 2 ч после приема пищи) у пациентов к 30-й нед при добавлении к лечению препарата Соликва СолоСтар® составило −5,68 ммоль/л по сравнению с −3,31 ммоль/л при добавлении только инсулина гларгин и −4,58 ммоль/л при добавлении только ликсисенатида.
К концу 30-недельного периода среднее значение изменения массы тела составило у пациентов, получавших препарат Соликва СолоСтар®, −0,3 кг, а инсулин гларгин + 1,1 кг. Пр добавлении ликсисенатида изменение массы тела составило −2,3 кг.
Во втором рандомизированном 30-недельном контролируемом открытом многоцентровом клиническом исследовании с активным контролем оценивалась эффективность и безопасность препарата Соликва СолоСтар® в сравнении с инсулином гларгин. В исследование было включено 736 пациентов с СД2 с недостаточным гликемическим контролем при терапии пероральными гипогликемическими препаратами в комбинации с базальным инсулином.
При применении препарата Соликва СолоСтар® 54,9% пациентов (n=201) к 30-й нед достигли HbA1с <7% по сравнению с 29,6% пациентов (n=108) в группе лечения только инсулином гларгин. Среднее значение снижения HbA1с к 30-й нед у пациентов, получавших препарат Соликва СолоСтар®, составило −1,1% , а у пациентов в группе лечения инсулином гларгин снижение HbA1с составило −0,6%. Концентрация глюкозы в плазме крови натощак у пациентов, получавших препарат Соликва СолоСтар®, к концу исследования снизилась на 0,35 ммоль/л, а при применении инсулина гларгин на 0,47 ммоль/л. Среднее значение снижения постпрандиальной концентрации глюкозы в крови (через 2 ч после приема пищи) у пациентов к 30-й нед при лечении препаратом Соликва СолоСтар® составило −4,72 ммоль/л по сравнению с −1,39 ммоль/л в группе инсулина гларгин.
К концу 30-недельного периода среднее изменение массы тела у пациентов, получавших препарат Соликва СолоСтар®, составило −0,7 кг, а у пациентов, получавших инсулин гларгин, — +0,7 кг.
Таким образом, лечение препаратом Соликва СолоСтар® вызывало клинически и статистически значимое улучшение показателя HbA1c. Причем достижение более низких значений HbA1с и большего снижения HbA1с при применении препарата Соликва СолоСтар® не увеличивало частоту развития гипогликемии по сравнению c монотерапией инсулином гларгин.
Исследования влияния ликсисенатида и инсулина гларгин на ССС. Влияние на развитие осложнений со стороны ССС терапии инсулином гларгин было установлена в клиническом исследовании ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention), а ликсисенатидом — в клиническом исследовании ELIXA. Исследований влияния терапии фиксированной комбинацией инсулина гларгин и ликсисенатида на ССС не проводилось.
Инсулин гларгин
Клиническое исследование ORIGIN было открытым рандомизированным исследованием, проведенным у 12537 пациентов, терапии препаратом Лантус® (инсулин гларгин 100 ЕД/мл) в сравнении со стандартной гипогликемической терапией в отношении времени развития первого крупного сердечно-сосудистого осложнения (КССО). КССО определялось как композитная конечная точка: сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт. Частота развития КССО в группах лечения препаратом Лантус® и группах стандартной гипогликемической терапии была сопоставимой (отношение рисков (95% ДИ: 1,02 (0,94, 1,11).

В клиническом исследовании ORIGIN средняя частота развития рака (всех видов) (отношение рисков (95% ДИ: 0,99 (0,88, 1,11) или смерти от рака (отношение рисков (95% ДИ: 0,94 (0,77; 1,15) была сопоставимой между группами лечения.
Ликсисенатид
Клиническое исследование ELIXA было рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым, многонациональным исследованием, в котором проводилась оценка осложнений со стороны ССС во время лечения ликсисенатидом у пациентов с СД2 (n=6068) после недавно перенесенного острого коронарного синдрома. Первичной конечной точкой эффективности было время до первого возникновения любого из следующих событий, положительно расцененных Комитетом по оценке сердечно-сосудистых событий: сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или госпитализация по поводу нестабильной стенокардии.
Вторичные сердечно-сосудистые конечные точки включали комбинацию первичной конечной точки либо с госпитализацией по поводу сердечной недостаточности, либо с реваскуляризацией коронарных артерий. Также заранее запланированной вторичной конечной точкой было изменение отношения альбумин/креатинин в моче к 108-й нед.
Частота возникновения событий из первичной конечной точки была сопоставимой в группе ликсисенатида и в группе плацебо: отношение рисков для ликсисенатида против плацебо составляло 1,017, с двусторонним 95% ДИ, составляющим 0,886; 1,168. Одинаковые проценты между группами лечения наблюдались для вторичных конечных точек и всех отдельных компонентов композитных конечных точек.
Проценты пациентов, госпитализированных по поводу сердечной недостаточности, составляли 4 и 4,2% в группах ликсисенатида и плацебо соответственно (отношение рисков (95% ДИ) 0,96 (0,75, 1,23).
В группе ликсисенатида по сравнению с группой плацебо наблюдалось меньшее увеличение отношения альбумин/креатинин в моче к 108-й нед по сравнению с исходом: (−10,04±3,53)%; 95% ДИ составлял −16,95; −3,13%.
Препарат Соликва СолоСтар®. Соотношение инсулина гларгин и ликсисенатида в препарате Соликва СолоСтар® не оказывало значимого влияния на фармакокинетику инсулина гларгин и ликсисенатида.
По сравнению с монотерапией ликсисенатидом, при введении препарата Соликва СолоСтар® Cmax в плазме крови ликсисенатида была ниже, в то время как AUC была в целом сопоставимой. Эти различия в фармакокинетике ликсисенатида при его введении в составе препарата Соликва СолоСтар® и при введении только ликсисенатида не являлись клинически значимыми.
Абсорбция
Препарат Соликва СолоСтар®. После п/к введения комбинации инсулин гларгин/ликсисенатид пациентам с СД1 инсулин гларгин показал отсутствие пиковых подъемов его концентрации в плазме крови. Поступление инсулина гларгин в системный кровоток находилось в диапазоне 86–101% по сравнению с введением одного инсулина гларгин.
После п/к введения комбинации инсулин гларгин/ликсисенатид пациентам с СД1, медиана времени до достижения Cmax в плазме крови (Tmax) ликсисенатида находилась в диапазоне 2,5–3 ч. После п/к введения комбинации инсулин гларгин/ликсисенатид наблюдалось небольшое снижение Cmax ликсисенатида на 22–34% по сравнению с раздельным одновременным введением инсулина гларгин и ликсисенатида, что не является клинически значимым. Отсутствовали клинически значимые различия в скорости абсорбции при введении ликсисенатида п/к в область передней стенки живота, бедра или плеча.
Распределение
Ликсисенатид. У человека ликсисенатид в умеренной степени (на 55%) связывается с белками плазмы крови.
Метаболизм и элиминация
Инсулин гларгин. Исследование метаболизма у человека при введении только инсулина гларгин показывает, что инсулин гларгин частично метаболизируется с карбоксильного конца бета-цепи в подкожном депо с образованием двух активных метаболитов с активностью in vitro, сходной с таковой человеческого инсулина: Ml (21А-Gly-инсулин) и М2 (21А-Gly-дез-30В-Тhr-инсулин). Неизмененный инсулин гларгин и продукты его деградации также присутствуют в системном кровотоке.
Ликсисенатид. Являясь пептидом, ликсисенатид выводится путем гломерулярной фильтрации с последующей реабсорбцией в почечных канальцах и метаболической деградации, приводящей к образованию более мелких пептидов и аминокислот, которые повторно вступают в белковый обмен.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Возраст, расовая и половая принадлежность
Инсулин гларгин. Влияние возраста, расовой и половой принадлежности на фармакокинетику инсулина гларгин до настоящего времени не оценивалось. В контролируемых клинических исследованиях у взрослых, проведенных с инсулином гларгин (100 ЕД/мл), анализ подгрупп, проведенный по возрасту, расовой и половой принадлежности, не показал различий в отношении безопасности и эффективности.
Ликсисенатид. По данным популяционного фармакокинетического анализа, возраст, масса тела, половая и расовая принадлежность не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику ликсисенатида.
Ожирение. Влияние ИМТ на фармакокинетику препарата Соликва СолоСтар® до настоящего времени не оценивалось.
Почечная недостаточность. Открытое исследование оценивало фармакокинетику ликсисенатида 5 мкг при однократном введении у лиц с различной степенью нарушения функции почек, которая вычислялась с помощью формулы Кокрофта-Голта для расчета Cl креатинина, по сравнению со здоровыми лицами.
Не наблюдалось значимых различий в средних значениях Cmax и AUC ликсисенатида при нормальной функции почек и почечной недостаточности легкой степени (Cl креатинина 60–90 мл/мин).
У пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести (Cl креатинина 30–60 мл/мин) AUC ликсисенатида увеличивалась приблизительно на 51%, а у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (Cl креатинина 15–30 мл/мин) AUC ликсисенатида увеличивалась приблизительно на 87%.
Печеночная недостаточность
Ликсисенатид. Так как ликсисенатид выводится главным образом почками, фармакокинетических исследований у пациентов с острым или хроническим нарушением функции печени не проводилось. Не ожидается, что нарушение функции печени способно повлиять на фармакокинетику ликсисенатида.